甲苯磺酸索拉非尼片的制備及體外溶出行為考察

吳曉剛，陳 寧，毛 柯，，周 衛*南京工業大學藥學院，南京 0009；南京工業大學江蘇省藥物研究所，南京 0009

甲苯磺酸索拉非尼片的制備及體外溶出行為考察

吳曉剛1，陳 寧2，毛 柯1，2，周 衛2*
1南京工業大學藥學院，南京 210009；2南京工業大學江蘇省藥物研究所，南京 210009

目的：制備甲苯磺酸索拉非尼片并考察其體外溶出行為。方法：以交聯羧甲基纖維素鈉為崩解劑，微晶纖維素為填充劑，十二烷基硫酸鈉為增溶劑，制備本片。以溶出曲線相似因子f2值為考察指標，采用正交設計法篩選最優處方。結果：在不同溶出介質中，自制制劑的溶出曲線和進口制劑的體外溶出特征相似。結論：按優化的處方工藝制備的本片符合規定，可操作性強；溶出動力學特征符合一級方程。

甲苯磺酸索拉非尼；正交設計；溶出曲線；高效液相色譜法

甲苯磺酸索拉非尼片（多吉美TM），是拜耳公司和ONYX公司共同研制的一種小分子多靶點、多激酶抑制劑，可以靶向腫瘤細胞及腫瘤血管上的絲氨酸/蘇氨酸激酶及受體酪氨酸激酶[1]。本藥既能抑制腫瘤細胞的增殖，又能通過抑制血管新生，達到腫瘤饑餓療法的目的。本藥主要治療腎癌，對肝癌、非小細胞肺癌及黑色素瘤等也有療效。現以國外上市的原研藥為參比制劑，參照國外處方研制甲苯磺酸索拉非尼片，并考察其在不同介質中的溶出行為和溶出機制。

1 儀器與試藥

RC806智能溶出試驗儀（天津市天大天發科技有限公司）；2010A型高效液相色譜 （配有四元泵、在線脫氣機、自動進樣器、紫外檢測器，LC-solution工作站，日本島津公司）；METTLER AE240十萬分之一天平（瑞士梅特勒-托利多公司）。

甲苯磺酸索拉非尼片 （多吉美，批號：BXGE-CL1）；甲苯磺酸索拉非尼自制片（批號：20140528）；微晶纖維素（MCC，旭成化工業株式會社）；交聯羧甲纖維素鈉（交聯CMC-Na，上海昌為醫藥輔料技術有限公司）；羥丙甲纖維素（HPMC E5，上海卡樂康包衣技術有限公司）；十二烷基硫酸鈉（SDS，湖南爾康制藥股份有限公司）；其它試劑均為分析純。

2 方法與結果

2.1 甲苯磺酸索拉非尼片的制備

將原料藥微粉化，輔料分別過100目篩；取處方量MCC、交聯CMC-Na、SDS與微粉化后的甲苯磺酸索拉非尼按等量遞加法過篩混勻；加入適量1% HPMC（E5）的水溶液來制備軟材，20目篩制粒，干燥，16目篩整粒，加入適量硬脂酸鎂混合均勻后壓片。

2.2 單因素篩選處方

甲苯磺酸索拉非尼水溶性差，故采用速崩技術，以藥物溶出行為為指標，確定影響產品質量的因素。

以交聯CMC-Na為崩解劑，SDS為增溶劑，分別加入可壓性淀粉、乳糖、MCC為填充劑，調整藥物、崩解劑、粘合劑、填充劑的比例，加入適量溶有HPMC（E5）水溶液，制粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片。以在0.1 mol·L-1鹽酸溶液（含1%SDS）中的溶出度為考察指標。由圖1可知：MCC作為填充劑所得的片劑溶出效果最好，故選擇MCC為填充劑。

以 MCC為填充劑，SDS為增溶劑，對交聯CMC-Na、交聯聚維酮（PVPP）、羧甲基淀粉鈉（CMSNa）等崩解劑進行篩選，調整藥物、崩解劑、粘合劑、填充劑的比例，加入適量溶有HPMC（E5）的水溶液，制粒，加入硬質酸鎂混合均勻，壓片。以在0.1 mol·L-1鹽酸溶液（含1%SDS）中體外累積溶出度為考察指標。由圖2可知：交聯CMC-Na崩解效果最好，故選擇CMC-Na為崩解劑。

2.3 處方優化

根據單因素考察的結果，為確定各種輔料的比例，采用正交設計，選擇MCC（稱A）、交聯CMC-Na（稱B）、SDS（稱C）為考察因素。采用“2.1”項下工藝，制成片劑后測定溶出曲線，以進口制劑為參比，并計算溶出曲線相似因子f2值，并以f2值作為考察指標。結果見表1～2。

圖1 填充劑種類對甲苯磺酸索拉非尼溶出影響

圖2 崩解劑種類對甲苯磺酸索拉非尼溶出影響

表1 正交設計因素水平表

表2 正交實驗結果（n=3）

由結果可知，因素重要性主次順序為B＞A＞C，從增溶性與致孔性考慮選擇，最優處方為A3B3C3，按照此處方制備的顆粒流動性好，所制片劑 （批號20140528）外觀好，體外溶出優。

2.4 溶出度測定方法學研究[2]

參照美國FDA公布的甲苯磺酸索拉非尼片的溶出條件進行方法學研究，條件為：含1%SDS的0.1mol·L-1鹽酸溶液900mL為溶劑、溫度（37±0.5）℃、轉速75 r·min-1、槳法。

2.4.1 色譜條件與系統適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以磷酸鹽緩沖液（取1.0 g二水合磷酸二氫鉀，加水使溶解并稀釋至1000 mL，用磷酸調節pH值至2.5）-乙腈（50∶50）為流動相；檢測波長為266 nm；柱溫為40℃。

2.4.2 線性關系考察 精密稱取甲苯磺酸索拉非尼對照品75.13 mg，置50 mL量瓶中，用80%的甲醇溶解定容，作為對照品儲備液。分別精密量取對照品儲備液0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0 mL，置10 mL量瓶中，加含1%SDS的0.1 mol·L-1鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻。精密量取上述溶液各20 μL，依法進樣測定，以質量濃度C（μg·mL-1）為橫坐標，峰面積A為縱坐標，作線性回歸。得回歸方程為：A=2.98× 108C-3.24×104（r=0.9996）。結果表明，本品在54.82～328.93 μg·mL-1范圍內呈良好線性關系。

2.4.3 進樣精密度試驗 取“2.4.2”項下對照品儲備液2 mL置10 mL量瓶中，加含1%十二烷基硫酸鈉的0.1 mol·L-1鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，連續進樣5針，RSD為0.74%，表明精密度良好。

2.4.4 穩定性試驗 取“2.4.2”項下對照品儲備液2 mL置10 mL量瓶中，用1%SDS的0.1 mol·L-1鹽酸溶液稀釋，定容，分別于0、1、2、3、4、6、8 h進樣，記錄峰面積，考察溶液穩定性。計算得RSD小于1%，表明甲苯磺酸索拉非尼在1%SDS的0.1 mol· L-1鹽酸溶液介質中8 h內穩定。

2.4.5 重復性試驗 取甲苯磺酸索拉非尼自制片劑（批號20140528）6片，照上述條件測定其15 min時溶出度，平均溶出度為92.34%，RSD為0.81%，表明該方法的重復性良好。

2.4.6 回收率試驗 精密稱取處方比例的空白輔料和相當于標示量70%、100%、130%的甲苯磺酸索拉非尼，混合均勻。取約一片量各3份，置溶出杯中，照上述溶出條件，分別于15 min時取10 mL溶液，經微孔濾膜過濾，取續濾液作為供試品溶液，取20 μL進樣，按外標法以峰面積計算得平均回收率為99.76%，RSD為0.23%。

2.4.7 溶解度試驗 按《中國藥典》溶出度測試方法，稱取研成細粉的甲苯磺酸索拉非尼，分別加至10 mL不同pH溶劑中，超聲溶解至過飽和。37℃條件下保溫2 h，取出過濾，進樣。見圖3。

由圖3可知，甲苯磺酸索拉非尼在pH 1.0的介質中溶解度最大，隨著pH的增加溶解度明顯降低。

2.5 自制制劑與進口制劑的體外溶出行為比較

取批號20140528的自制制劑，照《中國藥典》及進口注冊標準，比較自制制劑與進口制劑在水溶液（含1%SDS）、0.1 mol·L-1鹽酸溶液（含1%SDS）、pH4.0醋酸鹽緩沖液（含1%SDS）和pH 6.8磷酸鹽緩沖液（含1%SDS）4種介質中的體外溶出行為。

圖3 甲苯磺酸索拉菲尼在不同pH條件下的溶解度

分別于5、10、15、30、45、60、90 min時取樣，用微孔濾膜濾過，續濾液作為供試品溶液。取20 μL進樣，按外標法以峰面積計算溶出度，并計算累積溶出度。自制制劑和進口制劑在不同介質中的溶出曲線見圖4。

圖4 自制制劑與進口制劑在不同介質中的溶出曲線

2.6 溶出模型的擬合

根據累積溶出度和時間數據，選用不同方程對自制制劑（批號20140528）溶出行為進行擬合（見表3），由表3可知：在4種溶出介質中，溶出動力學特征以一級方程擬合較好。

表3 自制制劑在不同介質中溶出方程的擬合

3 討 論

甲苯磺酸索拉非尼的粒度是控制片劑溶出質量的關鍵因素之一，為加速藥物的溶出，原料藥在制備成片劑前經微粉化處理。

通過單因素考察、正交試驗設計出甲苯磺酸索拉非尼片的優化處方，結果表明，交聯CMC-Na對本處方的影響最大，試驗得到的優化處方，經過試生產驗證，工藝切實可行。根據自制制劑與進口制劑的累積溶出度比較，相似因子擬合及體外溶出現象比較，自制制劑和進口制劑的溶出度相似，說明自制制劑和參比制劑基本達到了體外溶出一致。

[1] 張 洪，齊 倩，張福明，等.索拉非尼固體脂質納米粒凍干粉制備及其在家兔體內的藥動學[J].中國醫院藥學雜志，2013，33（4）：283-7.

[2] 謝沐風.溶出曲線相似性的評價方法[J].中國醫藥工業雜志，2009，40（4）：308-10.

Prescription Technology and Dissolution Behavior of Sorafenib Tosylate Tablets

WU Xiao-gang1,CHEN Ning2,MAO Ke1,2,ZHOU Wei2*
1School of Pharmacetutical Sciences,Nanjing University of Technology,Nanjing 210009;2Jiangsu Province Institute Limit-ed Corporation of Materia Medica,School of Pharmacetutical Sciences,Nanjing University of Technology,Nanjing 210009

Objective:To prepare and study the dissolution characteristics of sorafenib tosylate tablets in vitro.Methods:The sorafenib tosylate tablets were prepared with croscarmellose sodium as the disinte-grant,MCC as the filler and SDS as the solubilizer.The best formulation and preparation routes of the tablets were optimized by orthogonal experimental design using the similarity factor (f2)as the indicator.Results:The dissolution behaviors of sorafenib tosylate tablets between the self-prepared and the reference preparations were similar in different dissolution media.Conclusion:The tablets meet the standard,and it is operable.In vitro drug dissolution of sorafenib tosylate was consistent with the first order equation.

Sorafenib Tosylate;Orthogonal experimental design;Dissolution profile;HPLC

TQ460.6

A

1673-7806（2015）02-144-03

吳曉剛，男，碩士 E-mail:804494576@qq.com

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周衛，男，研究員，主要從事藥物制劑的科研工作

2014-12-09

2015-01-12