雙環醇對抗精神病藥物所致肝損傷患者血清堿性磷酸酶(ALP)及白蛋白(ALB)水平的影響

雙環醇對抗精神病藥物所致肝損傷患者血清堿性磷酸酶(ALP)及白蛋白(ALB)水平的影響

劉建國，高輝，于俊玲，田玉來，李鴻章

(黃驊安定醫院 精神科，河北 黃驊061100)

肝臟是人體最大的腺體，含有豐富的藥酶系統，是體內最大最主要的生化和藥物代謝器官，也是藥物損傷的主要靶器官。藥物引起的肝臟損傷具有致殘、延長住院時間甚至危及患者生命的風險。抗精神病藥進入體內經消化道、門靜脈后主要通過肝臟代謝，所以，在使用抗精神病藥治療時，要考慮到用藥時間長、藥物劑量大、聯合用藥較多，甚至終身服藥，往往會引起患者不同程度的肝損傷，是精神病人停止治療的最常見原因之一[1-3]。目前，關于治療抗精神病藥物所致肝損害相關研究較多，如甘草酸制劑、多烯磷脂酰膽堿類、葡醛內酯等，近年來，對于雙環醇治療藥物性肝損害(drug-induced liver injury, DILI)已取得重要進展，但目前尚未見雙環醇對抗精神病藥物所致肝損害的相關報道。我們前期研究發現，雙環醇用于治療抗精神病藥物所致肝損傷的顯效率和有效率均高于甘草酸二胺膠囊，且對于患者肝功能指標ALT、AST和γ-GT改善更明顯，能夠有效地減少肝損害，起到保護肝臟的作用[4]。本研究采用臨床對照研究的方法，探討雙環醇片對于抗精神病藥物所致肝損傷患者血清堿性磷酸酶和白蛋白水平的影響，現將結果報道如下。

1資料與方法

1.1　臨床資料

選擇2012年6月至2013年6月就診于黃驊安定醫院門診及病房的由抗精神病藥物(氯丙嗪、氯氮平等)治療出現藥物性肝損害的患者120例為研究對象。其中男性77例，女性43例，年齡21-77歲，平均年齡(48.22±12.11)歲。所有患者按入院先后時間順序進行編號，入選病例按1∶1比例，按隨機數表法分為觀察組和對照組。觀察組60例，男40例，女20例，年齡21-74歲，平均年齡(46.45±11.68)歲；對照組60例，男37例，女23例，年齡23-77歲，平均年齡(49.94±13.31)歲。藥物性肝損害的診斷標準參照全國肝病協作組建議使用的藥物性肝病的診斷標準[5]，所有患者均經醫生診斷并確診，且符合以下標準：①均為使用抗精神病藥物所致DILI，抗精神藥物治療后出現急性肝損傷，血清ALT超過正常值上限2-10倍；②無肝功能衰竭表現；③患者知情同意；④無既往肝炎或其他肝臟疾病史；⑤無心、肺、腎及糖尿病等軀體疾病史，無藥物及酒精濫用史；⑥體重均>45 kg，入選女性處于非妊娠期及哺乳期。兩組患者在性別、年齡以及抗精神病藥物使用等基線資料基本一致，具有可比性，見表1。本研究經我院倫理委員會批準。

±s)

1.2　治療方法

觀察組和對照組患者均給予一般支持治療，如臥床休息、高蛋白(無肝性腦病先兆時)、高糖、豐富維生素及低脂肪飲食，補充維生素、氨基酸。患者合并膽紅素升高加服茵梔黃膠囊。對照組患者給予甘草酸二銨膠囊(50 mg/粒)治療，450 mg/d(每次150 mg，tid)。觀察組患者給予雙環醇片(25 mg/片)進行治療，75 mg/d(每次25 mg，tid)，患者治療期間未停用抗精神病藥物，且未使用任何保肝藥物。兩組患者均治療4周后進行評價。

1.3　檢測方法

患者血清血清堿性磷酸酶(ALP)和白蛋白(ALB)水平均按照試劑盒說明書進行測定(均購自南京建成科技有限公司)。比較兩組患者在保肝治療前后血清堿性磷酸酶(ALP)和白蛋白水平(ALB)，觀察記錄患者用藥后是否出現惡心、腹瀉、發熱、食欲減退等不良反應。

1.4　統計學方法

2結果

2.1　治療前后兩組患者臨床療效比較

治療4周后，觀察組顯效52例，有效6例，無效2例，顯效率為88.3%；對照組顯效42例，有效5例，無效13例，顯效率為 70.0%，差異有統計學意義(χ2=4.910，P<0.05)。

2.2　治療前后患者ALP、ALB變化情況

兩組患者經治療后血清ALP水平較治療前降低，差異有統計學意義(P<0.05)，治療后血清ALB水平較治療前升高，差異有統計學意義(P<0.05)；與對照組比較，觀察組ALP、ALB水平雖有改善，但均無統計學意義(P>0.05)，見表2.

表2　兩組患者治療前后血清ALP、ALB水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05，&P>0.05

2.3　不良反應

觀察組60例患者中，8例主訴惡心、2例輕微嘔吐，不良反應發生率為16.7%；對照組60例患者中，4例食欲減退，3例惡心，不良反應發生率為11.7%，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.617，P>0.05)。觀察組和對照組患者不良反應均為非特異性，在治療過程中患者不需要停藥即可基本緩解。

3討論

藥物性肝損害(drug induced liver injury，DILI)是指由于藥物或其代謝產物引起的肝臟損害，可表現為肝細胞壞死、膽汁淤積、細胞內微脂滴沉積或慢性肝炎及肝硬化等。近年來，抗精神病藥物引起藥物性肝損害的報道逐年增加[7]，考慮到抗精神病藥物的用藥時間長、藥物劑量大、聯合用藥較多，甚至終身服藥，往往會引起患者不同程度的肝損傷。目前對于雙環醇治療DILI取得重要進展，但尚未見雙環醇對抗精神病藥物所致肝損害的相關報道。本研究采用臨床對照研究的方法，探討雙環醇片對于抗精神病藥物所致肝損傷患者血清ALP和ALB水平的影響。

目前常用的一線抗精神病藥物中氯丙嗪、氯氮平等對肝臟損害最常見，氯丙嗪作為經典的抗精神分裂癥藥物，可直接產生肝毒作用，可致0.5%-1.2%的患者產生膽汁淤積性肝損傷[8]；氯氮平能引起患者無癥狀轉氨酶水平升高[9]。ALP存在于機體的各個組織，其中以骨骼、肝臟和腎臟含量較多，正常血清中的ALP主要來自于骨骼，由成骨細胞產生，經血液到肝臟，從膽道系統排泄，膽汁淤積性肝炎和肝外梗阻時ALP明顯升高。當肝臟受到損傷或者發生障礙時，經淋巴道和肝竇進入血液，同時由于肝內膽道膽汁排泄障礙，反流入血而引起血清ALP明顯升高。ALB是由肝實質細胞合成，其主要功能是調節血液的膠體滲透壓，肝細胞病變及肝功能嚴重受損等會導致ALB水平會降低，ALB水平反映了肝細胞蛋白質合成代謝功能。

本研究發現，雙環醇片在一定程度上可降低患者血清ALP含量，升高ALB水平，對于改善患者因服用抗精神病藥物所致的肝損傷具有肝保護作用，有助于抗精神病藥物所致肝損傷患者肝功能的恢復。

綜上所述，雙環醇片對抗精神病藥物所致的肝損傷有一定的保護作用，可改善患者血清ALP和ALB水平，如何有效地治療抗精神病藥物所導致的肝損傷是臨床急需解決的問題，考慮到本研究納入的病例數有限，仍需要進一步擴大樣本數進行臨床驗證。

參考文獻：

[1]杜建霞，沈玲. 170例藥物性肝損害的臨床分析[J].中國藥房，2008, 19(2):138.

[2]謝志萍. 藥物性肝病378例病因和臨床分析[J]. 傳染病信息，2006,19(4)：212.

[3]金通觀, 王金鏞, 鄔烈銘. 長期服用氯丙嗪或氯氮平對于肝功能的影響[J]. 上海精神醫學, 1992, 4(1):25.

[4]劉建國,高輝,于俊玲,等. 雙環醇片治療抗精神病藥物所致肝損害的療效觀察[J]. 海南醫學院學報, 2014, 20(4): 123.

[5]Xu B, He WP, Zhang AM, et al. Comparison and analysis of two international diagnostic criteria for the diagnosis of 230 cases with drug-induced liver injury[J].Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi, 2007, 15(12): 926.

[6]李小鈞, 劉琳, 王向群, 等. 雙環醇片治療氯丙嗪、氯氮平所致肝損害臨床療效和安全性分析[J].中國民康醫學, 2011, 23(11): 1314.

[7]Selim K,Kaplowitz N. Hepatotoxicity of psychotropic drug[J]. Hepatology, 1999, 29(5): 1347.

[8]王家芳,肖承文. 抗精神病藥藥物相關性肝損害的臨床分析[J].中國實用醫藥, 2012,7(30):136.

[9]孔慶梅，司天梅，舒良. 氯氮平對體重、肝功能、血糖、血膽固醇水平的影響[J]. 中國新藥雜志，2003,12(10):847.

收稿日期：(2013-12-30)

作者簡介：劉建國(1978-)，男，主治醫師，主要從事精神衛生相關工作。

文章編號：1007-4287(2015)01-0059-03

基金項目：河北省滄州市科技支撐計劃項目 編號：131302200