IGF-I、HGF及胰島素與乳腺癌患者雌激素受體及淋巴結轉移的相關性研究

IGF-I、HGF及胰島素與乳腺癌患者雌激素受體及淋巴結轉移的相關性研究

楊曉蕾

(新疆醫科大學附屬腫瘤醫院，新疆 烏魯木齊830000)

乳腺癌是婦女中第二位常見的惡性腫瘤，嚴重影響婦女身心健康，甚至危及生命。在乳腺癌的發生、發展過程中，有很多因素可以影響腫瘤細胞的生物學行為。而淋巴結轉移是乳腺癌主要的轉移方式，也是乳腺癌致死的重要原因[1]。因此，控制乳腺癌的淋巴結轉移是乳腺癌治療面臨的重要難題。在影響乳腺癌發生發展的因素中，許多細胞因子都參與腫瘤的生長、血管形成、侵襲和轉移[2,3]。目前對于如胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-I)、肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor，HGF)、胰島素(insulin)等多種內源性激素對乳腺癌的作用研究，一直是國內外研究的熱點之一。另外，對于激素受體在乳腺癌發病機制方面的作用的研究，也是學者所關注的重點。因此，本研究旨在通過研究不同激素受體乳腺癌患者血清中IGF-I、HGF及胰島素水平，探討IGF-I、HGF及胰島素與乳腺癌患者雌激素受體及淋巴結轉移的相關性，以期為乳腺癌的臨床早期診斷、治療找到新的線索，同時為預后判斷的新指標提供實驗依據。

1資料與方法

1.1一般資料

標本采自乳腺病科2012年10月-2013年10月收治的62例術后病理確診為乳腺癌的女性患者入組。全部病例術前均未接受化療、放療及其它治療。對照組選用與病例同期住院的術后病理確診的乳腺良性腫瘤女性患者24例。所有患者均排除糖尿病、肝腎功能疾病、內分泌疾病等基礎疾病者。

1.2方法

1.2.1標本制備所有病例于手術當天和術后第三天清晨空腹靜脈血3 ml，立即4℃，2 500 r/min離心3 min，分離血清。置于-20℃冰箱保存待測IGF-I、HGF及胰島素水平。

1.2.2血清中細胞因子濃度測定IGF-I、HGF ELISA試劑盒均由GOYBIO生物公司生產。胰島素放射免疫分析試劑盒由濰坊三維生物工程集團有限公司提供。具體操作步驟嚴格按照試劑盒說明進行。

1.2.3免疫組織化學測定所有樣品雌激素受體檢測均由在腫瘤醫院病理科采用免疫組化法完成，采用標準以乳腺組織切片中陽性細胞數≥15%為陽性。

1.2.4統計學處理應用SPSS18.0軟件進行統計學分析。組間和組內比較采用兩組樣本的t檢驗或秩和檢驗。采用秩相關對IGF-I值、HGF值及胰島素值與乳腺癌淋巴結轉移和不同激素受體狀態中的相關性進行統計分析，P<0.05為差異有統計意義。

2結果

2.1一般資料

在62例乳腺癌患者中，年齡29歲-75歲，中位年齡為50歲；有淋巴結轉移者46例，無淋巴結轉移者16例；ER陽性38例，ER陰性24例；乳腺良性腫瘤患者24例，年齡21-56歲，中位年齡38歲，以上均為術后病理確診。

2.2乳腺癌患者手術前后血清IGF-I、HGF、胰島素水平的比較

結果如表1、圖1、圖2顯示：乳腺癌患者手術后第3天血清IGF-I水平較手術前顯著下降(P<0.05)；乳腺癌組血清IGF-I水平顯著高于乳腺良性組(P<0.05)，這說明手術治療作為干預手段可以影響乳腺癌患者血清IGF-I表達水平。血清IGF-I與乳腺癌的相關系數(r)為0.711(P<0.01)呈正相關，表明乳腺癌的患病率隨著血清IGF-I表達的增加而升高。

乳腺癌組與乳腺良性腫瘤組患者血清HGF水平比較結果表明，手術后第3天HGF濃度較手術前顯著下降(P<0.05)。乳腺癌組血清HGF含量顯著高于乳腺良性腫瘤組(P<0.05)，結果表明，乳腺癌患者血清中HGF表達水平可以通過手術治療方式得到改善。血清HGF與乳腺癌的相關系數(r)為0.532(P=0.002)，呈正相關，即HGF表達越高，乳腺癌的發病率隨之升高。

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注：兩組間比較采用獨立樣本的秩和檢驗，術前術后比較采用配對秩和檢驗，相關性比較采用Spearman相關。與術前比較*(P<0.05)，與乳腺癌組比較**P<0.05。

圖1　乳腺癌組與乳腺良性腫瘤組血清中IGF-I、HGF、

圖2　手術前后乳腺癌患者血清中IGF-I、HGF、

術前乳腺癌組與乳腺良性疾病組血清胰島素水平比較有顯著性差異(P<0.05)。但不論是在乳腺癌還是在良性腫瘤組，術前與術后血清中胰島素水平均無差異(P>0.05)。血清胰島素與乳腺癌的相關系數(r)為0.302(P=0.153)，無相關關系。

2.3不同激素受體乳腺癌患者血清中IGF-I、HGF、胰島素的水平比較

ER陽性與ER陰性乳腺癌患者中分組比較結果如表2所示，ER陽性組血清IGF-I水平高于ER陰性組且差異顯著(P<0.05)；ER陽性組血清HGF水平顯著高于受體陰性組(P<0.05)；受體陽性組血清取胰島素水平高于受體陰性組，差異有顯著性(P<0.05)。在ER陽性及ER陰性組進行IGF-I、HGF、胰島素的相關性分析，結果顯示在ER陽性組中IGF-I與HGF 、胰島素的相關系數(r)分別為0.846(P<0.05)、0.792(P<0.05)，均呈正相關。HGF 與胰島素的相關系數(r)為0.739(P<0.05)，亦呈正相關。隨著IGF-I、HGF水平升高，胰島素表達水平升高。

表2　不同激素受體狀態乳腺癌患者血清中IGF-I、HGF、

2.4不同腋窩淋巴結轉移狀態的乳腺癌患者血清中IGF-I、HGF、胰島素的水平

不同腋窩淋巴結轉移狀態的乳腺癌患者血清中IGF-I、HGF、胰島素的水平比較結果如表3所示，淋巴結轉移陽性組血清IGF-I水平顯著高于淋巴結轉移陰性組(P<0.05)；在淋巴結轉移陽性組血清HGF水平高于淋巴結轉移陰性組，差異有統計學意義(P<0.05)，但在淋巴結轉移陽性或陰性組中胰島素水平無顯著差異(P>0.05)。在淋巴結轉移陽性及淋巴結轉移陰性組進行IGF-I、HGF、胰島素的相關性分析，結果顯示在淋巴結轉移陽性、陰性組中其相互間均未見明顯相關關系(P>0.05)。

表3　不同腋窩淋巴結轉移乳腺癌患者血清中IGF-I、HGF、

3討論

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，積極地采取有效措施控制其發生和發展已成為研究乳腺癌的關鍵。生長因子及一些激素受體廣泛地參與腫瘤細胞的增殖、凋亡、侵襲、轉移及血管發生。研究顯示，約有70%原發浸潤性乳腺癌表達ER[4]。作為一個強促乳腺癌基因，ER狀態的不同對于研究內源性激素IGF-I、HGF、胰島素對表達狀況、淋巴結轉移以及對激素內環境影響有著一定指導意義。

本研究中發現，ER狀態不同，對于IGF-I、HGF及胰島素表達水平影響很大。在ER陽性乳腺癌患者血清中，IGF-I、HGF及胰島素表達顯著高于ER陰性乳腺癌組，這說明IGF-I、HGF及胰島素與ER的表達之間存在著某種關聯。體外研究表明，雌激素和IGF-I可協同刺激乳腺癌細胞株的生長[5,6]。因此，IGF-I的變化可直接或間接地反映乳腺癌表型及內分泌微環境狀態。我們對血清IGF-I表達進行檢測結果與任麗等的研究結果一致[7]，都支持乳腺癌患者血清IGF-I水平高于良性腫瘤患者這一結論。術前血清中IGF-I水平明顯高于良性腫瘤患者(P<0.05)，說明測定患者血清IGF-I水平可能成為鑒別乳腺腫瘤良、惡性及轉移復發的輔助性指標之一。

本研究中發現，在ER陽性乳腺癌患者血清中，HGF表達顯著高于ER陰性乳腺癌組。有研究證實，外源性雌激素及其受體可刺激HGF的分泌[8]，這說明HGF與ER表達之間可能存在某些聯系。對血清HGF表達進行檢測時發現，乳腺癌患者血清HGF水平高于良性腫瘤患者，術前術后HGF表達有統計學差異，提示了可以通過手術方式降低HGF的表達。在臨床監測乳腺癌的發展及轉歸方面HGF表達可為其提供參考意義。

本研究中發現，乳腺癌患者血清胰島素表達水平明顯高于后者，說明胰島素與乳腺癌的發生有關聯。Kaak和Borugian等研究表明，絕經后ER陽性且BMI升高的乳腺癌患者中存在更為明顯的高胰島素水平、胰島素抵抗的現象[9,10]。這證實胰島素與不同ER狀態乳腺癌的發生有關。手術前血清胰島素水平表達高于術后，結果提示手術可作為干預手段，改變當前的高胰島素狀態。本研究認為，乳腺癌發生的危險性增高可能與高胰島素有關。因此，適當減少高糖食物的攝取，不僅預防糖尿病，同時也可預防乳腺癌、結腸癌等惡性腫瘤的發生。

淋巴結轉移是乳腺癌主要的轉移方式，也是乳腺癌致死的重要原因。開展乳腺癌患者淋巴結轉移與細胞因子的相關性分析，可為后續輔助治療提供參考依據。本研究中發現，在有淋巴結轉移患者乳腺癌患者血清中，IGF-I、HGF呈高表達水平。這說明，IGF-I、HGF與淋巴結轉移存在關聯，它們可能參與了乳腺癌的淋巴轉移。有研究證實，HGF可促進實體瘤細胞增殖、轉移、侵襲及血管發生，而這些都與腫瘤的轉移及預后有著密切關系[11-14]。

綜上，我們認為IGF-I、HGF及胰島素的表達在乳腺癌的發生發展和侵襲轉移中可能起重要作用。雌激素可能與IGF-I、HGF及胰島素與ER陽性乳腺癌存在協同作用，表明IGF-I、HGF及胰島素的高表達可能是乳腺癌預后不良的指標之一，檢測乳腺癌患者血清IGF-I、HGF及胰島素濃度，對于早期診斷乳腺癌可能具有一定意義；IGF-I、HGF及胰島素與ER聯合檢測可能可以作為評價乳腺癌預后的標準。IGF-I、HGF在淋巴結轉移乳腺癌中表達有協同作用，二者聯合檢測可能在乳腺癌發生淋巴轉移時起著一定的指示作用。以IGF-I、HGF及胰島素在血清中的表達為預測和監控乳腺癌進展指標可能會在未來臨床應用中得以實現。

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收稿日期：(2014-01-19)

文章編號：1007-4287(2015)03-0432-04