前列地爾注射液干預顯微外科術后血管危象的實驗研究

查朱青，程春生

(河南省洛陽正骨醫院手外顯微外科，河南洛陽 471002)

通過對血管術后血栓發生率的測定，從全血高切黏度、全血低切黏度、全血黏度和紅細胞剛性指數四個方面對血管危象的產生和預防進行研究，觀察前列地爾的干預作用，研究報告如下。

1 資料與方法

1.1 分組 健康成年雄性SD大鼠180只，(300±50)g，購于哈爾濱醫科大學實驗動物中心。實驗動物隨機分為三組:模型組(生理鹽水組)、肝素鈉組、前列地爾組。每大組再按血管吻合術后處死動物的時間，隨機分為30 min、24 h、3 d、7 d四組，每小組10只，共120只。

1.2 實驗方法 模型動物麻醉:經適應性喂養1周后的SD大鼠，選用戊巴比妥鈉腹腔給藥，50 mg/kg，麻醉持續時間2～3 h，中途可加量1/3。

模型制作具體步驟:將麻醉后的大鼠頸部的毛剃凈，仰臥位，四肢分開，固定于軟木板上。用碘伏消毒液消毒皮膚，自頜下至胸骨體作正中切開皮膚，暴露并切斷胸鎖乳突肌，將胸骨舌肌及胸骨矢狀肌切斷或向內側牽開，于氣管旁頸動脈鞘內分出頸總動脈，用自動張開器撐開切口，游離頸總動脈，清除血管表面的結締組織，一般不需剝離外膜。上血管夾及其固定架，切斷血管，用肝素鈉溶液沖洗血管斷端管腔，血管吻合方法縫合血管，選用端端間斷吻合法，用“11-0”無創尼龍線，縫合6～8針，手術顯微鏡放大10倍，吻合動脈后，先拆去遠端血管夾再拆去近端血管夾，檢查吻合口通暢情況，并用溫鹽水紗布濕敷止血，縫合皮膚。采用尾靜脈注射方法，根據動物分組向大鼠體內注入前列地爾注射液、肝素鈉注射液、生理鹽水中的一種，各實驗組注入等量藥物。

1.3 檢測指標 a)血液流變學指標:全血高切還原黏度、全血低切還原黏度、全血黏度、紅細胞剛性指數。b)組織學觀察:血管吻合后各時間點的血管吻合口是否通暢，傷口內血栓形成情況，以及按上述分組實驗后各時間點取血管切片檢查。1.4 統計方法 應用SPSS統計軟件，檢測結果采用t檢驗或χ2檢驗進行比較，P＜0.05為差異顯著。

2 結 果

2.1 各組血管吻合口通暢率 結果顯示肝素鈉組和前列地爾組較模型組比較，血栓發生數、血管通暢率顯著降低(P＜0.05);前列地爾組與肝素鈉組相比，血栓發生數、血管通暢率差異無統計學意義(P＞0.05)(見表1)。

表1 各組大鼠血管吻合口通暢率比較

2.2 血液黏度檢測各指標 每個時間點檢測血液黏度各指標，前列地爾組均低于模型組。其中在30 min取樣檢測結果中，全血高切還原黏度和紅細胞剛性指數，前列地爾組較模型組顯著降低(P＜0.05);24 h取樣檢測結果中，全血低切還原黏度和紅細胞剛性指數，前列地爾組較模型組顯著降低(P＜0.05);3 d取樣檢測結果中，全血高切還原黏度、全血黏度和紅細胞剛性指數，前列地爾組較模型組顯著降低(P＜0.05);7 d取樣檢測結果中，全血高切還原黏度、全血低切還原黏度、全血黏度和紅細胞剛性指數，前列地爾組較模型組均顯著降低(P＜0.05)，7 d取樣檢測結果中，全血高切還原黏度和全血低切還原黏度，前列地爾組與肝素鈉組相比，也顯著降低(P＜0.05)，說明前列地爾較肝鈉素可能會有更好的降低血液黏度的效果(見表2)。

表2 各組大鼠血液黏度的比較(±s)

表2 各組大鼠血液黏度的比較(±s)

組 別 全血高切還原黏度(mPa·s)全血低切還原黏度(mPa·s)全血黏度(mPa·s)紅細胞剛性指數(%) 30 min模型組8.71±2.37 56.32±8.74 4.73±0.74 7.09±1.62 24 h模型組 7.88±1.47 66.70±11.80 4.55±0.42 6.05±1.72 3 d模型組 10.26±2.88 51.00±6.20 5.88±1.52 6.11±1.51 7 d模型組 5.37±1.23 48.80±7.10 4.06±0.52 6.36±1.14 30 min肝素鈉組 8.11±0.75 61.67±8.47 4.44±0.30 5.94±0.721) 24 h肝素鈉組 7.28±3.93 51.40±4.811) 4.08±0.71 5.33±2.92 3 d肝素鈉組 8.43±2.921) 46.30±8.02 5.18±0.99 4.97±1.49 7 d肝素鈉組 7.23±0.84 52.50±5.91 4.04±0.35 4.97±0.831) 30 min前列地爾組 7.07±1.911) 51.13±6.33 4.58±0.29 3.99±0.811) 24 h前列地爾組 7.46±1.37 41.80±2.251) 4.51±0.37 4.72±1.421) 3 d前列地爾組 7.89±2.241) 45.00±5.51 4.74±1.151) 4.77±1.531) 7 d前列地爾組 4.58±0.771)2) 40.50±4.561)2) 3.16±0.381) 3.57±0.651)注:1)代表與模型組相比，P＜0.05;2)代表與肝素鈉組相比，P＜0.05。

2.3 掃描電鏡觀察 肝素鈉組、前列地爾組相對于模型組，吻合口處纖維素覆蓋，血小板黏附及內皮細胞修復上，總體差別不大。早期術后30 min、術后第7天時前列地爾和肝素鈉抑制紅細胞黏附略優于模型組，術后30 min、術后24 h、術后第3天前列地爾組血管吻合口內皮細胞生長覆蓋優于肝素鈉組和模型組。

3 討 論

在顯微外科手術中，盡管顯微血管縫合技術和設備不斷更新和發展，加之肝素鈉等進行抗凝治療，小口徑血管吻合的通暢率顯著提高，但有時仍會由于有血栓形成而導致移植或再植組織壞死。因此，探索更為有效防治吻合口并發癥、提高小口徑血管吻合通暢率、防治血栓的藥物和方法是很有必要的。血液黏度是血液流變學研究的核心，它是血漿黏度、血細胞比容、紅細胞聚集性、變形性等流變學指標的綜合表現，當血流黏度增大時，血液的流動性變慢，易引起血栓性疾病［1］。

肝素鈉是常用的抗血栓藥物，可降低紅細胞之間的凝集作用和對血管壁的附著作用，預防血管栓塞［2］。但肝素鈉的使用在臨床中要常考慮到其易引起全身出血等嚴重副作用，因此也無法持續保證肝素鈉抗凝效果的穩定性［3-5］。

前列地爾注射液是以脂微球為藥物載體的靜脈注射用前列地爾制劑，由于脂微球的包裹，使前列地爾不易失活，具有易于分布到受損血管部位的靶向特性，從而發揮擴張血管［6］、抑制血小板凝集的作用。前列地爾有增加糖尿病大鼠血流的作用;能夠抑制血小板聚集，有抑制血栓形成的作用;在血管內分布廣泛，細胞攝取率高，能夠使靜脈血栓發生率明顯下降，對靜脈血栓發生有預防作用。

本研究顯示，前列地爾較肝素鈉能更好地預防血管危象的發生，更好地提高血管通暢率，降低血液黏度和紅細胞剛性指數，進而降低血栓的發生率，減少血栓的形成，特別是在術后30 min時能有效降低血液黏度和紅細胞剛性指數，尤其在7 d時，前列地爾在降低血液黏度和紅細胞剛性指數效果最佳，且無出血傾向。前列地爾作用機制可能是其穩定的前列素環樣結構，可提高細胞內環磷酸腺苷水平，使其具有擴張血管，增加血流量，抗血小板聚集的功能，從而起到改善局部血供，降低血液黏度的作用;另外前列地爾還可抑制中性粒細胞及單核細胞活性［7-8］，抑制慢性炎癥反應。前列地爾能夠改變血液流變學性質，降低血黏度，從而使血液從高凝狀態向低凝狀態轉化，減少血栓形成機會［9］。前列地爾對血栓的防治、血液黏度降低的最優作用劑量和作用機制尚待進一步研究。

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