高磷血癥與慢性腎臟病血管鈣化研究進展

覃春美，歐三桃

(瀘州醫學院附屬醫院腎病內科，四川 瀘州 646000)

高磷血癥與慢性腎臟病血管鈣化研究進展

覃春美，歐三桃

(瀘州醫學院附屬醫院腎病內科，四川 瀘州 646000)

慢性腎臟病患者普遍存在高磷血癥，同時高磷血癥是慢性腎臟病患者血管鈣化發生和進展的主要因素，并與心血管疾病發病率和病死率的增加密切相關。本文對高磷血癥與慢性腎臟病血管鈣化研究進展進行綜述。

慢性腎臟病；高磷血癥；血管；鈣化

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)在全球有很高的患病率和死亡率，我國CKD總患病率達10.8%[1]。CKD患者普遍存在高磷血癥，同時高磷血癥是CKD患者血管鈣化發生和進展的主要因素，并與心血管疾病發病率和病死率的增加密切相關。高磷血癥導致一系列不良后果的機理尚不十分清楚，但有證據表明血磷作為關鍵的調節因子對血管鈣化有直接的影響。因此，揭示高磷血癥與CKD患者血管鈣化的關系尤為重要。

1 CKD血管鈣化的概述

血管鈣化廣泛發生于CKD患者中，Tomiyama等[2]觀察到50%的CKD患者在進入透析之前即已出現血管鈣化。血管鈣化以往被認為是鈣鹽在細胞內外基質的被動沉積過程。然而最近研究發現血管鈣化是一個受多因素調控、與骨發生類似的、復雜的主動調節過程，其中心環節是血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)向成骨樣細胞轉化。目前，人們已經認識到CKD患者的血管鈣化存在2種不同的病理類型：內膜鈣化和中膜鈣化。血管內膜鈣化與動脈粥樣硬化密切相關；中膜鈣化又稱為Monckeberg硬化，是CKD患者終末期血管鈣化的特點，可導致血管壁僵硬度增加、順應性降低。表現為收縮壓升高、舒張壓降低，脈壓增寬，最終導致左心室肥大、冠狀動脈灌注不足、心腦血管事件的發生，是導致終末期腎病患者死亡的預測因子[3]。中膜鈣化可獨立存在也可與內膜鈣化同時存在，其內彈力層出現線性沉積的羥基磷灰石晶體鈣，鈣化呈線型或管道型，與粥樣斑塊無關。

2 CKD血管鈣化的發病機理

盡管CKD患者血管鈣化與高磷血癥、過高的甲狀旁腺激素(Parathyroid hormone，PTH)、鈣磷代謝紊亂等因素密切相關，但其發生機理尚不十分清楚。目前認為血管鈣化是一個與骨礦化作用相似的積極主動調節過程，鈣磷代謝紊亂是觸發血管鈣化的主要因素，異位成骨是促進血管鈣化形成的關鍵步驟。CKD患者血管鈣化的發生機理大致包括以下4個方面：(1)CKD患者血循中鈣化抑制物缺乏；(2)循環核體復合物的作用；(3)細胞凋亡；(4)各種誘導物(磷、氧化型低密度脂蛋白、炎癥因子等)的刺激使細胞表型轉化。

3 高磷血癥與CKD血管鈣化關系

高磷血癥是CKD患者的常見并發癥，高血磷可促進PTH分泌，導致慢性腎臟病-礦物質和骨異常，增加成纖維細胞生長因子23(FGF-23)的水平，促進CKD患者血管鈣化，增加CKD患者心血管事件的發生率和病死率。體外研究結果發現高磷(>3.3 mmol/L)可以誘導VSMC特異性蛋白SMA22ɑ啟動子區域甲基化、細胞核結合因子ɑl轉錄因子表達的增加、骨堿性磷酸酶升高，最終導致VSMC骨樣改變,從而促進血管鈣化[4]。Mathew等[5]的動物實驗證實，高磷血癥可促進血管內膜表達具有鋅指結構的成骨細胞特異性轉錄因子osterix，生成骨形成蛋白2(BMP-2)等，形成類成骨細胞，引起血管壁鈣化。另外，相關研究發現，高磷飲食喂養可促進CKD大鼠血管鈣化的發生[6]。Che等[7]在尿毒癥大鼠血管鈣化模型中發現磷結合劑能顯著抑制血管鈣化。一項包括了3 015個參與者、隨訪了15年的臨床試驗報道,血清磷水平高于39 mg/L者15年后發生冠脈鈣化的風險要比血磷水平低于33 mg/L者高出52%[8]。Ix等[9]發現，在中度CKD患者中，當血清磷水平高于40 mg/L時，測得高踝肱指數(外周動脈硬化的標志)的幾率是血清磷水平低于30 mg/L者的4倍。Giachelli等[10]也表明，高磷血癥可引起廣泛的動脈中層鈣化，尿毒癥患者和嚴重腎功能不全及高磷喂養有鈣化傾向的DBA/2小鼠的動脈中層鈣化程度和種類相似。此外，大量臨床和動物研究顯示控制高磷血癥可減輕主動脈等大動脈的血管鈣化。

4 高磷致血管鈣化的可能機理

4.1 通過誘導細胞凋亡 相關研究表明，磷酸可以誘導晚期分化軟骨細胞的凋亡[11-12]。磷酸鹽在細胞凋亡中的作用似乎與軟骨細胞的成熟和細胞外基質的礦化有關[12]。此外，磷酸也被證明可誘導人主動脈平滑肌細胞凋亡，當人主動脈平滑肌細胞暴露在高磷酸鹽水平時,細胞鈣化及凋亡的誘導是與磷酸鹽的水平呈劑量和時間依賴性的關系；在給予HMG-CoA還原酶抑制劑時，人主動脈平滑肌細胞的鈣化可被阻礙[13]。細胞凋亡是CKD患者血管鈣化啟動和發展的關鍵，因此，促進細胞的凋亡可能是高磷促進血管鈣化的一個重要作用機理。

4.2 與Ⅲ型鈉磷共轉運子(Pit-1) 有關 磷從細胞外被轉運至細胞內，主要受鈉磷共轉運子的調節。目前從哺乳動物的細胞膜上已分離出3種類型鈉磷協同轉運子，Ⅰ型和Ⅱ型在腎臟和小腸上皮表達；Ⅲ型包括Pit-1和Pit-2，廣泛存在于腎臟、腸、肺、心臟、腦組織、成骨細胞、軟骨細胞和VSMC等，其中，Pit-1在高磷促進血管鈣化的機理中起關鍵的作用[10]。最近，過度表達Pit-1的轉基因鼠模型已經成功被復制，Pit-1的過量表達可增加血清磷的水平、減少骨量、促進蛋白尿的進展、誘發足細胞的損傷，從而導致骨代謝受到影響和腎臟腎小球硬化的進展[14-15]。Li等[16]研究發現，在高磷血癥的尿毒癥大鼠模型中，鈣化的主動脈Pit-1的表達增加，而且通過siRNA抑制Pit-1的活性后，VSMC表達成骨蛋白的能力明顯受到抑制。新近體外研究也顯示，鈉磷共轉運體抑制劑硫化氫呈劑量依賴性地抑制Pit-1的表達和VSMC對磷的攝取,從而抑制細胞鈣化[17]，進一步證明Ⅲ型鈉磷共轉運子Pit-1在高磷促進血管鈣化中發揮了關鍵作用。

4.3 與成纖維細胞生長因子23(fibroblast growth factor-23，FGF-23)有關 FGF-23主要由骨細胞產生和分泌,研究表明FGF-23是CKD患者調控血清磷水平和調節維生素D代謝的關鍵蛋白[18]。Yilmaz等[19]發現FGF-23的升高可發生在CKD患者早期，在鈣磷代謝紊亂之前就有可能出現。Nasrallah等[20]運用電子計算機化斷層X線攝影法,研究了血透患者外周血管鈣化與FGF-23的關系，發現FGF-23與外周血管鈣化有獨立的正相關關系。敲除FGF-23基因的小鼠表現為血磷明顯升高和軟組織異位鈣化，經基因治療后，磷代謝紊亂糾正，軟組織鈣化減輕[21]。

4.4 與Klotho蛋白的表達有關 Klotho蛋白是一種參與磷酸鹽代謝的Ⅰ型跨膜蛋白，主要在腎組織表達，同時它也可被分泌到血液、尿液和腦脊液中發揮作用。在動物研究和CKD患者中,證實了Klotho水平的減少將導致磷的排泄障礙、血磷水平的升高[22]。有研究結果顯示，在CKD早期(CKD1期或2期)尿Klotho水平即開始下降，并隨eGFR的下降呈進行性下降，在Klotho基因敲除的動物模型以及CKD患者中，均表現出廣泛的血管鈣化，而導入Klotho基因后，可以有效抑制血管鈣化[23]。因此認為高磷促進CKD患者血管鈣化可能與Klotho蛋白的表達有關。

Klotho蛋白與 CKD鈣磷代謝中的關鍵因子FGF-23的關系密切,Klotho蛋白是FGF-23信號轉導通路的關鍵因子,FGF-23通過Klotho蛋白的介導發揮生物學作用[24]。此外，Klotho蛋白與Pit-1也有密切關系，研究表明上調CKD小鼠體內Klotho的水平可以抑制Pit-1的活性和mRNA水平的表達，抑制血管鈣化[23]。Klotho蛋白、Pit-1、FGF-23三者之間的相互關系，以及它們與高磷及CKD血管鈣化的關系有必要進一步研究，以助于我們破解CKD血管鈣化之謎。

總之，血管鈣化廣泛發生于CKD患者中，與心血管疾病的病死率密切相關。血管鈣化一旦發生，很難逆轉，因此重在防控。雖然目前CKD患者血管鈣化加速的機理尚未完全明確，但隨著研究的深入，近年來已經發現，高磷血癥參與的促進CKD患者血管鈣化發生及發展的一系列機理，例如Pit-1、FGF-23、Klotho等。我們有必要對這些機理進行深入的研究并進而尋找新的治療靶點，改善患者的預后。

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覃春美，346734233@qq.com

R692

A

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http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20150104.1548.001.html

2014-05-06)