馮筑生，尹 文

全球約1/10的死亡是由創傷所造成，而非控制性出血則是創傷患者死亡的主要原因之一［1］。嚴重失血患者常常需要采取外科手術、血管介入和輸血等綜合措施來挽救生命，其中輸血存在配型不符、過敏反應、輸血相關性急性肺損傷和循環負荷過重等諸多風險，失血和組織損傷所導致的急性凝血功能障礙會明顯增加危重患者的死亡率，近年來研發了一系列止血藥物，致力于減少臨床輸血需求和降低創傷性凝血功能障礙的發生率［2］。氨甲環酸、重組活化因子Ⅶ(recombinant activated factorⅦ，rFⅦa)、纖維蛋白原和凝血酶原復合物等多種新型輔助止血藥物逐漸進入廣大臨床科研工作者的視野并引起了濃厚興趣。本文就rFⅦa治療創傷性失血方面所取得的研究進展進行綜述。

1 作用機制

凝血因子Ⅶ(FⅦ)屬于絲氨酸蛋白酶，存在于新鮮血漿中并在肝臟中合成，由于其生成過程需要維生素K的參與，又被稱為維生素K依賴性凝血因子。rFⅦa采用DNA重組技術人工合成，其結構與人體血漿純化的FⅦa類似，并可替代FⅦa發揮生理功能。關于rFⅦa的作用機制主要有兩種觀點:一種認為rFⅦa通過結合血管損傷部位暴露的組織因子，產生凝血酶，從而增強止血活動［2］;另一種認為其通過影響活化血小板表面的活化因子X(FXa)和活化因子IX(FIXa)發揮作用［3］。

2 發展歷史

rFⅦa作為一種促凝因子既往被批準應用于治療血友病、先天性Ⅶ因子缺乏和血小板無力等［4］，目前已拓展到肝移植、肝功能衰竭、產后出血、外科手術和創傷等多個領域，成為治療急性創傷性失血和改善醫源性凝血功能障礙的一種新型輔助治療手段［5］。rFⅦa治療創傷性失血的臨床報道最早見于Kenet等［6］1999年在《Lancet》上發表的一篇病例報告。在此之后，rFⅦa引起了軍方的極大興趣，并在伊拉克和阿富汗戰場上得到應用。近年來軍隊和地方醫療機構開展了多項臨床研究，其中比較有影響力的則是由20個國家和100家醫院參與的前瞻性、隨機、雙盲和多中心的CONTROL研究［7］。

3 rFⅦa治療創傷的研究

對rFⅦa治療創傷安全性和有效性的評價研究指標主要包括早期和晚期的死亡率和發病率，紅細胞和其他血液制品輸入量，血栓栓塞及其他不良事件發生率等［8］，但在各個研究中rFⅦa的給藥劑量和給藥時機不盡相同，CONTROL研究給藥按照首次200μg/kg靜脈注射，之后1h和3h100μg/kg靜脈注射的方式進行，Klitgaard等［9］針對這種給藥方式的藥代動力學研究顯示，rFⅦa的平均清除率為40mL/(kg·h)，半衰期為2．4h。

3．1 rFⅦa治療鈍挫傷 Boffard等［10］對143例鈍挫傷患者的研究顯示:與安慰劑組相比，rFⅦa組48h內紅細胞輸入量明顯減少(預計減少2．6U紅細胞，P=0．02)，大量輸血(＞20U紅細胞)發生率明顯降低(14%∶33%，P=0．03)，急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)發生率明顯降低(4%∶16%，P=0.03)。Hauser等［7］研究481例鈍挫傷患者后發現，rFⅦa組和安慰劑組48h內紅細胞輸入量分別為(7．8±10．6)U和(9．1±11．3)U紅細胞(P=0．04)，血液制品(包括紅細胞、新鮮冰凍血漿、血小板、凝血酶原復合物和冷沉淀等)輸入量分別為(19．0±27.1)U和(23．5±28．0)U(P=0．04)，30d內死亡率分別為11．0%和10．7%(P=0．93)。

3．2 rFⅦa治療創傷伴凝血功能障礙 由于凝血因子和血小板的稀釋和消耗、纖維蛋白溶解、酸中毒和低體溫，相當一部分創傷患者會在損傷早期發生凝血功能障礙，Rizoli等［11］針對創傷伴凝血功能障礙患者的研究中rFⅦa組的紅細胞輸入量平均減少2．6U(P=0．02)，新鮮冰凍血漿(660mL∶1400mL，P＜0．01)、血小板(100mL∶300mL，P=0．01)輸入量和大量輸血發生率(6%∶29%，P＜0．01)都明顯下降。Grottke等［12］認為rFⅦa可以有效改善低纖維蛋白血癥狀態下的凝血指標，減少機體失血，rFⅦa同纖維蛋白原聯合運用可以更加有效地發揮其凝血作用。

3．3 rFⅦa治療顱腦損傷 創傷性顱腦損傷(traumatic brain injury，TBI)也是創傷患者的主要死亡原因之一，嚴重TBI患者約有半數伴有凝血功能異常，Yuan等［13］采用低劑量rFⅦa(20μg/kg)治療TBI伴凝血功能障礙的患者，可以明顯改善國際標準化比值和乳酸水平，對于進行性出血損傷其作用效果更加明顯。Narayan等［14］按照40、80、120、160和200μg/kg 5種rFⅦa給藥方式對創傷性顱內出血的患者進行治療，結果顯示各組死亡率無明顯差異。血腫增加體積在安慰劑組和rFⅦa組分別為21．0mL和10．1mL，兩者無顯著性差異，但80～200μg/kg劑量組與安慰劑組相比，卻明顯減少血腫的發展。Kim等［5］的研究顯示院前針對TBI使用rFⅦa可以減少神經元細胞壞死和減輕顱內出血。

3．4 在即時檢驗指導下開展rFⅦa治療 血液黏彈性即時檢驗(point of care，POC)技術包括旋轉式血栓彈力測定法和血栓彈力圖等，相比傳統的凝血檢驗，POC可以更加快速、準確、全面地反映創傷患者的凝血功能。Yao等［15］利用血栓彈力圖對38例腹部創傷后接受和未接受rFⅦa治療患者的凝血狀況進行檢測，結果發現rFⅦa組的平均給藥劑量為52．3 μg/kg(24．0～95．6μg/kg)，48h內的凝血功能改善明顯，與未接受rFⅦa治療的患者相比，rFⅦa組的血栓彈力圖R值減少，紅細胞、血小板和新鮮冰凍血漿的輸入量更少，利用血栓彈力圖指導rFⅦa的使用，可以更加有效地糾正創傷相關性凝血功能障礙和減少血液制品輸入量。Schochl等［16］認為利用POC技術檢測血液黏彈性指標指導輸入rFⅦa，可以限制和減少凝血酶產生過程中對機體造成的損傷。

3．5 rFⅦa治療的不良反應 多項研究［13，17－18］顯示rFⅦa不會增加不良事件(包括動靜脈血栓及其并發癥)發生風險，但可能和急性心肌梗死和非ST段抬高性心肌梗死的發生有一定關系。Bucklin等［18］比較了出血伴凝血功能障礙的患者使用低劑量(＜50μg/kg)和高劑量(≥50μg/kg)rFⅦa的不良事件發生率，兩組血栓栓塞發生率分別為14%和10．6%(RR=0．76;95%CI，0．31～1．82)，亞組分析顯示穿透傷患者的血栓栓塞發生率更高(18．1%和33．3%)。

3．6 影響rFⅦa治療的因素 澳大利亞和新西蘭合作的一項針對rFⅦa治療嚴重出血的多因素回顧分析顯示:給藥前的pH值和出血嚴重程度是影響rFⅦa作用效果和患者28d死亡率的獨立因素，pH＜7．1的患者即使運用rFⅦa死亡率仍高達81%［19］。為研究凝血酶原時間(prothrombin time，PT)對rFⅦa治療預后的預測作用，McMullin等［20］按照給藥1h后的PT將患者分為PT≥18s和PT＜18s兩組，結果顯示PT≥18s組患者的24h死亡率、30d死亡率、大量輸血發生率和ICU住院天數都明顯增加，由于給藥后PT≥18s的患者常常伴有血紅蛋白、纖維蛋白原和血小板水平的降低，這部分患者臨床結局往往更差，需要額外的成分輸血。McMillen等［21］針對接受大量輸血和rFⅦa治療的出血性休克患者的一項逐步回歸分析顯示，年齡增大(OR=1．048;95%CI，1．008～1．091;P=0．02)、PT延長(OR=1．561;95%CI，1．152～2．116;P=0．04)、新鮮冰凍血漿輸入量增加(OR=1．098;95%CI，1．023～1．179;P=0．01)都是此類患者的死亡危險因素，而血小板輸入量則是此類患者的保護因素(OR=0．645;95%CI，0．446～0．932;P=0．019)。許多臨床和動物試驗都提示嚴重低體溫和酸中毒會導致接受rFⅦa治療的創傷患者預后不佳，因此一些臨床指南都不推薦對這類創傷患者使用rFⅦa，這在一定程度上限制了rFⅦa的應用［22］。

4 總結

近年來的多項研究都顯示rFⅦa可以減少創傷患者的紅細胞輸入量、血制品輸入量和ARDS等嚴重不良事件發生率，不會造成血栓栓塞發生率的增加，但其并不能夠降低嚴重創傷失血性患者的早期和晚期死亡率，目前rFⅦa作為新型輔助止血藥物已被整合到止血性復蘇的策略當中，而在旋轉式血栓彈力測定法和血栓彈力圖等新型檢驗技術的指導下能夠更加安全有效地發揮其臨床功效。雖然CONTROL研究由于未達到預期治療效果(預期死亡率:10．8%∶27．5%，實際死亡率:12．2%∶11．0%)和面臨危重患者入組困難而被終止［7］，美軍和英軍近幾年也開始減少rFⅦa的使用而增加氨甲環酸的使用，但許多研究都顯示rFⅦa對于救治鈍挫傷、伴凝血功能障礙和顱腦創傷的患者具有一定作用。今后對于rFⅦa治療創傷的研究應該轉向針對特定類型的創傷患者，而不是針對所有類型創傷患者(例如穿透傷患者不推薦使用rFⅦa)，同時考慮體溫過低和酸中毒等因素對rFⅦa發揮作用的影響，而其作用時機、給藥方式、適應證和不良反應等等一系列問題仍然值得進一步研究和探索。

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