阻塞型睡眠呼吸暫停綜合征和高血壓關(guān)系的最新研究進(jìn)展

謝 晟 鄧 燕 潘月影 王志華 任 潔 劉輝國(guó)

（華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院，湖北武漢430030）

?綜述及其他?

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阻塞型睡眠呼吸暫停綜合征和高血壓關(guān)系的最新研究進(jìn)展

謝 晟 鄧 燕 潘月影 王志華 任 潔 劉輝國(guó)

（華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院，湖北武漢430030）

睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）以睡眠期間反復(fù)發(fā)作的呼吸暫停或者低通氣導(dǎo)致低氧血癥和高碳酸血癥為特點(diǎn)。隨著診斷技術(shù)的提高，OSAS的發(fā)病率明顯提高，并且發(fā)現(xiàn)OSAS患者常常并發(fā)高血壓甚至是難治性高血壓。本文將OSAS在高血壓發(fā)病機(jī)制中的可能作用與治療措施作一綜述。

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征；高血壓

睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）是一種常見(jiàn)的、嚴(yán)重危害人體健康的睡眠呼吸調(diào)節(jié)障礙性的疾病。OSAS以睡眠期間反復(fù)的上呼吸道塌陷而出現(xiàn)呼吸紊亂為特征。OSAS可以引起多器官系統(tǒng)，尤其是心血管系統(tǒng)的損傷，產(chǎn)生大量并發(fā)癥嚴(yán)重危害人類的健康。2003年，美國(guó)預(yù)防、檢測(cè)、評(píng)估與治療高血壓全國(guó)委員會(huì)第七次報(bào)告已將OSAS列為繼發(fā)性血壓原因的首位。流行病學(xué)調(diào)查顯示，大約50%～60%的OSAS患者患有高血壓，與此同時(shí)，大約50%的高血壓患者患有OSAS[1]。

由此可見(jiàn)，OSAS與高血壓的關(guān)系密切，本文主要就兩者的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 OSAS的流行病學(xué)調(diào)查

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)和流行病學(xué)調(diào)查均已證實(shí)OSAS與高血壓密切相關(guān)。來(lái)至美國(guó)權(quán)威的Wisconsin睡眠中心的一項(xiàng)前瞻性研究證實(shí)，OSAS與4年后新發(fā)高血壓具有獨(dú)立量效依賴相關(guān)性[2]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，OSAS的總體患病率為成年男性3%－7%，成年女性2%－5%[3]。在中國(guó)大陸地區(qū)，OSAS并發(fā)高血壓的發(fā)病率為49.3%[4]，在香港地區(qū)的中年男性人群，OSAS的發(fā)病率為4.1%（AHI＞or= 5，日間嚴(yán)重嗜睡）[5]。OSAS合并高血壓在不同的亞型在人群中的發(fā)病率會(huì)更高。比如肥胖，吸煙，酗酒等。在頑固性高血壓患者中OSAS的患病率更是高達(dá)82%[6]。值的注意的是近年來(lái)，由于小兒肥胖發(fā)生率上升等原因，小兒的OSAS發(fā)病已經(jīng)成為一個(gè)新的社會(huì)健康問(wèn)題。總體來(lái)說(shuō)，臨床診斷的OSAS患者只是冰山一角，85%或者更多的患者沒(méi)有被診斷[7]。臨床統(tǒng)計(jì)顯示未經(jīng)治療的OSAS患者5年病死率可達(dá)11%～13%，全球每天有約3000人的死亡與OSAS有關(guān)，使得它成為威脅患者生活質(zhì)量和生命安全的殺手。

2 OSAS相關(guān)高血壓的特點(diǎn)

人類的生理活動(dòng)受到睡眠的影響。血壓在睡眠開(kāi)始后下降，至慢波睡眠早期達(dá)到最低點(diǎn)，在快動(dòng)眼睡眠期血壓逐漸升高，并且波動(dòng)較大，但較覺(jué)醒狀態(tài)時(shí)仍低，這種血壓變化情況稱為杓型（dipper）血壓節(jié)律變異。大多數(shù)的高血壓患者和正常人一樣，晝夜血壓節(jié)律呈杓型。動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，OSAS患者在睡眠時(shí)，夜間的血壓下降被頻繁的呼吸暫停所終止，表現(xiàn)為血壓在呼吸暫停開(kāi)始階段最低，在接近暫停末期時(shí)血壓升高，在呼吸暫停后血壓達(dá)到最高水平，血壓失去正常的晝夜節(jié)律變化，呈現(xiàn)“非杓型”夜間血壓變異節(jié)律。OSAS患者這種血壓變化節(jié)律與患者的深度睡眠時(shí)間內(nèi)減少，睡眠碎片化和壓力感受器的敏感性有關(guān)。研究表明，OSAS患者血壓與自身的呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）呈正相關(guān)，覺(jué)醒次數(shù)越多，睡眠階段轉(zhuǎn)換越頻繁，患者的血壓就越高[8]。并且，OSAS患者睡眠中的血壓變化很大，即使在覺(jué)醒狀態(tài)下血壓和平均血壓也高于正常，同時(shí)系統(tǒng)性高血壓也會(huì)讓患者在睡眠中的血壓變化更大。OSAS合并高血壓患者的血壓變化以舒張壓增高為主并伴有脈壓差的減少[9]。在OSAS發(fā)病的初期，患者只出現(xiàn)睡眠期間的高血壓，隨著病情的發(fā)展這種睡眠期間的高血壓反復(fù)發(fā)作最后將導(dǎo)致患者的持續(xù)性高血壓。

3 OSAS并發(fā)高血壓的發(fā)生機(jī)制

OSAS并發(fā)高血壓的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜并且與系統(tǒng)性高血壓相比具有一定的特殊性，本文將從OSAS導(dǎo)致的氧化應(yīng)激狀態(tài)后產(chǎn)生的交感興奮，炎癥反應(yīng)和腎上腺醛固酮系統(tǒng)的激活以及心血管系統(tǒng)的損傷這幾個(gè)方面來(lái)闡釋其發(fā)生機(jī)制。

3.1 交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活

OSAS患者并發(fā)高血壓與交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮密不可風(fēng)。在睡眠中發(fā)生的低氧和高碳酸血癥可以刺激中樞和外周的化學(xué)感受器從而導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮，導(dǎo)致夜間睡眠時(shí)和覺(jué)醒以后的血壓升高。有研究顯示，大鼠的腎交感神經(jīng)切除術(shù)和腎上腺髓質(zhì)切除術(shù)可以使OSAS引起的高血壓正?；痆10]。同時(shí)也有研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)持續(xù)正壓通氣（CPAP）治療可以明顯降低OSAS的交感興奮性和合并高血壓的血壓水平[11]。OSAS所導(dǎo)致的長(zhǎng)程易化(sensory longterm facilitation，sLTF)會(huì)導(dǎo)致頸動(dòng)脈體的長(zhǎng)期興奮和血壓的持續(xù)升高[12]。本研究組的研究也發(fā)現(xiàn)，夾竹桃麻素可以通過(guò)抑制NADPH酶的活性來(lái)減輕頸動(dòng)脈體中HIF-1和ET-1的表達(dá)來(lái)減輕血壓升高。同時(shí)抗氧化劑SOD[13]和nNOS[14]的下調(diào)以及AngⅡ及其受體的表達(dá)增高[15]也通過(guò)造成頸動(dòng)脈體的持續(xù)興奮參與到了該類高血壓的發(fā)病當(dāng)中。并且也有研究發(fā)現(xiàn)，隨著胸腔負(fù)壓的反復(fù)升高，患者的高血壓發(fā)病率也明顯上升。其機(jī)制可能與通過(guò)增加回心血量和心輸出量導(dǎo)致血壓急性的升高有關(guān)[16]。但是單獨(dú)的胸腔內(nèi)壓力變化不會(huì)導(dǎo)致OSAS患者合并高血壓的發(fā)生，因?yàn)镃SAS的患者也有明顯的血壓增高。

3.2 炎癥系統(tǒng)的激活

體內(nèi)的炎癥水平與高血壓的發(fā)生有緊密的關(guān)系，炎癥細(xì)胞因子可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加血管阻力以及引起水鹽代謝紊亂共同導(dǎo)致高血壓的產(chǎn)生。高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP），作為機(jī)體氧化應(yīng)激和炎癥的重要指標(biāo)和OSAS治療的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，已經(jīng)被證明在OSAS并發(fā)高血壓的患者體內(nèi)起到了重要作用。研究表明，hs-CRP在OSAS患者體內(nèi)明顯增高并且與OSAS的嚴(yán)重程度相關(guān)[17]。新的臨床研究也表明可溶性的細(xì)胞間粘附分子-1（ICAM-1）和血管細(xì)胞粘附分子-1（VCAM-1）的表達(dá)增加參與了高血壓的發(fā)生，且非杓型睡眠高血壓患者的表達(dá)量高于杓型睡眠患者。同時(shí)，OSAS也可以誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子如IL-1、IL-6、TNF-α等的釋放，這些因子一方面可以明顯上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等對(duì)ICAM-1、VCAM-1的表達(dá)，另一方面這些炎癥因子還可以獨(dú)立作用于血管本身，使血管發(fā)生各種病理性改變，從而導(dǎo)致高血壓的產(chǎn)生。另外，胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）的功能與胰島素原類似，可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致血管腔狹窄繼而造成高血壓。同時(shí)，也有學(xué)者提出缺氧和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂也會(huì)影響IGF-1的分泌，所以IGF-1也可能參與到OSAS并發(fā)的高血壓之中[18]?？傊?，復(fù)雜的炎癥反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)參與到了OSAS患者合并高血壓的發(fā)生機(jī)制當(dāng)中。

3.3 腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的激活

腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（RASS）由一系列的肽類，激素，酶，及其受體組成，在體液平衡，以及血壓穩(wěn)態(tài)的維持中起到重要作用，RASS的持續(xù)激活會(huì)導(dǎo)致高血壓的產(chǎn)生。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)證實(shí)，OSAS引起的氧化應(yīng)激狀態(tài)可以造成腎臟的缺氧從而持續(xù)激活RASS，從而導(dǎo)致高血壓的發(fā)生[19]。臨床報(bào)道顯示單一的CPAP治療嚴(yán)重的OSAS患者可以降低夜間血漿中的腎素活性和醛固酮的濃度[20]。血管緊張素Ⅱ是RASS的主要效應(yīng)物質(zhì)，它可以刺激醛固酮分泌并且使血管平滑肌收縮從而導(dǎo)致血壓的升高。本研究組發(fā)現(xiàn)，經(jīng)p38/MAPK和ERK1/2通路調(diào)節(jié)的ANG受體（AT1R）表達(dá)變化也參與到了該類高血壓的發(fā)病機(jī)制當(dāng)中。同時(shí)有臨床研究發(fā)現(xiàn)，OSAS并發(fā)高血壓的比例在呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）為30和50次/小時(shí)的時(shí)候呈現(xiàn)出2個(gè)明顯的截點(diǎn)，這個(gè)現(xiàn)象提示隨著OSAS病情的加重發(fā)展其并發(fā)高血壓的比例呈現(xiàn)上升趨勢(shì)[21]。長(zhǎng)期的RASS的激活還可以導(dǎo)致血管平滑肌的增生肥厚，導(dǎo)致血管外阻力的增加，引起持續(xù)性高血壓。OSAS患者長(zhǎng)期的夜間間歇性缺氧可以激活RASS，使得機(jī)體產(chǎn)生水鈉儲(chǔ)留，血管的功能性以及器質(zhì)性的改變會(huì)導(dǎo)致高血壓的產(chǎn)生。

3.4 心血管系統(tǒng)的改變

OSAS引起的慢性間歇性缺氧對(duì)心血管系統(tǒng)的損傷是顯著的，心血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的異常也參與到了OSAS并發(fā)高血壓的發(fā)病機(jī)制當(dāng)中。

OSAS引起的慢性間歇性缺氧對(duì)血管系統(tǒng)的損傷主要是對(duì)血管內(nèi)皮的損害可以使得阻力血管內(nèi)皮功能不全和血管舒張-收縮失衡從而導(dǎo)致高血壓的產(chǎn)生。首先，慢性間歇性缺氧可以導(dǎo)致血管平滑肌的鉀離子通道和鈣離子通道的功能性改變，鉀離子外流減少和細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，導(dǎo)致血管持續(xù)性收縮從而導(dǎo)致高血壓的發(fā)生[22]。同時(shí)有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明OSAS引起的的內(nèi)皮功能失調(diào)與氧化應(yīng)激的增強(qiáng)，和NO的減少有關(guān)[23]。另外，血管內(nèi)皮損傷后，舒血管物質(zhì)前列腺環(huán)素PGI2的分泌減少而血栓素TXA2的合成和分泌增多，引起血管收縮和血栓的形成。這不僅僅與并發(fā)高血壓相關(guān)，并且也與OSAS的心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān)。與此同時(shí)，OSAS所引起的氧化應(yīng)激狀態(tài)可以造成左心室的肥厚以及心臟功能失調(diào)從而導(dǎo)致患者的血壓升高。本研究組的研究表明，慢性間歇性缺氧可以導(dǎo)致大鼠明顯的心肌肥厚[24]。OSAS也可以造成右心室肥厚和肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生[25]。并且，本研究小組發(fā)現(xiàn)，OSAS可以降低心肌中的自噬水平導(dǎo)致心肌肥厚的發(fā)生。同時(shí)，通過(guò)AMPK通路調(diào)節(jié)的保護(hù)性自噬增加可以明顯抑制慢性間歇性缺氧導(dǎo)致的心肌肥厚的發(fā)生。于此同時(shí)，保護(hù)性自噬增強(qiáng)可以減輕血管內(nèi)皮的損傷從而逆轉(zhuǎn)高血壓的發(fā)生。所以我們猜想自噬現(xiàn)象也參與到了OSAS所致的高血壓的疾病的發(fā)生發(fā)展中。自噬的激活劑如二甲雙胍，AICAR等都可以作為一個(gè)潛在的治療該類心肌肥厚的藥物。

4 OSAS的治療對(duì)其高血壓并發(fā)癥的影響

OSAS患者發(fā)生的高血壓主要分為：原發(fā)性高血壓、繼發(fā)于OSAS的高血壓、原發(fā)性高血壓在OSAS的基礎(chǔ)上逐漸加重的高血壓。針對(duì)不同原因，我們應(yīng)該選擇不同的治療方案。

4.1 藥物治療

對(duì)于OSAS相關(guān)性高血壓，選擇合適的降壓藥物是有益且必要的。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類（ACEI）或者血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）與噻嗪類的復(fù)合制劑可以明顯降低患者晝夜血壓變化，并且可以改善患者的睡眠結(jié)構(gòu)和睡眠中的呼吸暫停，降低AHI。所以ACE類藥物應(yīng)該作為該類高血壓的一個(gè)潛在性的治療藥物。

4.2 CPAP治療

CPAP是目前治療OSAS最有效的方法，同時(shí)對(duì)OSAS合并高血壓也有治療作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，CPAP治療可以通過(guò)改善患者白天的過(guò)度嗜睡、夜間覺(jué)醒和睡醒以后的頭痛，使得患者的收縮壓、舒張壓、平均動(dòng)脈壓均可以下降1～5mmHg。同時(shí)CPAP還可以改善睡眠呼吸暫停后的心率和血壓的變化，增加覺(jué)醒時(shí)動(dòng)脈的血樣飽和度，從而降低血壓。

4.3 口腔矯治器及外科手術(shù)治療

口腔矯治器能使睡眠中的上氣道增寬，增加睡眠時(shí)的有效通氣，改善睡眠情況，從而降低患者血壓。外科手術(shù)則是通過(guò)懸雍垂腭咽成形術(shù)（uPPP）及其改良術(shù)、下頜骨前徙術(shù)等等來(lái)緩解患者睡眠中上氣道的阻塞。

盡管目前已經(jīng)證實(shí)了OSAS是高血壓發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，但是對(duì)OSAS引起的高血壓的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確有待于進(jìn)一步的闡明。隨著對(duì)其發(fā)病機(jī)制研究的深入，OSAS合并高血壓的治療措施也會(huì)更加科學(xué)和完善。

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