肺上皮樣血管內皮瘤1例并文獻復習

張　雯　羅　莉　唐雪峰

吳國明1　王　斌1　徐　瑜1

肺上皮樣血管內皮瘤1例并文獻復習

張雯1羅莉1唐雪峰2

吳國明1王斌1徐瑜1

上皮樣血管內皮瘤是一種間葉細胞源性腫瘤，好發于肝臟、頭頸部、口腔黏膜、骨骼、縱隔、膈肌、大腦等，但是肺上皮樣血管內皮瘤(pulmonary epithelioid haemangioendothelioma, PEH)十分罕見，國內外僅有60余例病例報道[1-3]。WHO于2004年將PEH歸類為中低度惡性血管內皮源性腫瘤，因其發病率低，臨床及影像學表現缺乏特異性，容易誤診、漏診[4]。我們通過1例無遠處轉移的PEH的病例報道，并結合國外文獻回顧，總結該病的臨床特征，旨在提高對PEH的認識。

資料與方法

一、病例資料

患者男，42歲，公務員，無吸煙史，因“體檢發現雙肺結節1月”入院。患者無自覺癥狀，行胸部CT示雙肺彌漫大小不等圓形結節(直徑約0.5～1.8 cm)，邊界清楚，密度均勻，縱隔內未見腫大淋巴結，胸膜無明顯增厚，胸腔無積液，見圖1。腫瘤標記物無明顯異常。入院初診：原發性支氣管肺癌伴肺內轉移？轉移性肺癌？行CT引導下經皮肺穿刺活檢術。穿刺物病理示腫瘤細胞為圓形或橢圓形，呈花冠狀充滿肺泡腔內；細胞核扭曲、呈空泡狀，核質稀疏，部分可見核仁；胞質紅染，可見空泡，空泡內偶見紅細胞；肺泡間隔結構存留，見圖2。免疫組化：CD31、CD34、FLi-1、Factor Ⅷ均為陽性，35βH11弱陽性，CK7、CK20、Napsin-A、CK5/6、P63、TTF-1均為陰性，見圖3。組織病理提示惡性腫瘤，免疫組化表型支持上皮樣血管內皮瘤。后行PET/CT檢查示雙肺彌漫多發小結節，部分FDG代謝增高(SUVmax：2.1)；其余部位PET/CT顯像未見明顯異常。據此診斷：肺上皮樣血管內皮瘤。予以“奈達鉑聯合紫杉醇脂質體”方案化療4周期，復查胸部CT示雙肺結節明顯減少。

圖1　胸部CT示雙肺彌漫大小不等圓形結節，

注：A: HE×200；B: HE×400

圖3　免疫組化示血管內皮細胞抗原CD34(+)

二、文獻回顧

通過Pubmed搜索1975年至2015年PEH英文病例報道，篩選其中資料詳實、可靠的病例，納入本研究進行總結和分析。

結果

共搜索到90余篇PEH英文文獻，包括本例患者在內共45例肺上皮樣血管內皮瘤患者被納入本研究。

本研究中女性33例(73.3%)，男性12例(26.7%)，發病年齡10～76歲；文獻中提供吸煙史的病例共15例，其中非吸煙者9例(60%)，吸煙者5例(33.3%)，戒煙者1例(6.7%)；無自覺癥狀26例(39.4%)，呼吸困難16例(24.2%)，咳嗽10例(15.2%)，胸痛8例(12.2%)；胸部影像學表現為雙肺多發結節37例(82.2%)，單肺多發結節5例(11.1%)，孤立性肺結節3例(6.7%)，其中共7例并發胸腔積液(15.6%)；文獻中提供遠處轉移情況的病例共39例，無遠處轉移3例(7.7%)，最常見的轉移部位有骨骼、肝臟、脾臟等，見表1。45例均經組織病理及免疫組化確診，其中免疫組化標記Factor Ⅷ、CD31、CD34、Fli-1的陽性表達率分別為88.9%、97.1%、97.3%、100%，見表2。

表1　45例肺上皮樣血管內皮瘤患者的臨床特征

注：a共15例提供吸煙史；b共39例提供遠處轉移情況

討論

PEH是一種罕見的中低度惡性腫瘤，1975年由Dail和Liebow對此病做了首次報道，當時被命名為“血管內細支氣管肺泡瘤”(intravascular bronchiolo-alveolar tumor, IVBAT)，后來免疫組化和電鏡檢查揭示該病起源于內皮，于1982年Weiss和Enzinger將其更名為“上皮樣血管內皮瘤”[4-7]。

PEH好發于中年女性(男女比例約為1︰3)，平均發病年齡為(40.1±17.5)歲[5]。本研究中女性33例(73.3%)，男性12例(26.7%)，發病年齡10～76歲，中年起病女性患者14例，占31.1%，與文獻報道相符。咳嗽、胸痛、呼吸困難、消瘦等是PEH常見的臨床表現，當胸膜受累時，胸腔積液可能是其唯一表現。Amin等[8]報道，近半數病例可無自覺癥狀，常于體檢時因胸部影像學異常改變而就診，本例患者即為這種情況。PEH常合并其他臟器受累，如肝臟、皮膚、骨骼、脾臟、腎臟、中樞神經系統等。單純肺部受累的PEH病例報道甚少[9]，在本研究中，包括本例患者在內，僅有3例無遠處轉移，占7.7%，其余患者常見的轉移部位包括骨骼、肝臟、脾臟等。

PEH的胸部影像學表現有：①雙側或單側肺沿血管走行的多發結節，結節直徑約0.3～2 cm，邊緣較清楚，部分結節中心可見鈣化[10]。而孤立結節或團塊影則較為少見，Kitaichi等[11]報道了孤立病灶最大直徑可達5 cm以上；②若病灶侵犯胸膜，可見患側胸腔積液及/或胸膜增厚；③可伴有縱隔或肺門淋巴結增大；④其他表現，如肺部磨玻璃影(ground glass opacity, GGO)、小葉間隔增厚等間質改變，容易與彌漫性間質性肺疾病混淆[12-13]。本研究發現，胸部影像學表現為孤立性肺結節僅3例(6.7%)，而多發肺結節有42例，其中單肺多發結節5例(11.1%)，雙肺多發結節37例(82.2%)。由此可見，肺部多發結節為PEH的常見影像學表現，但缺乏特異性，常被誤診、漏診，需與以下疾病相鑒別：①腫瘤性疾病：原發性支氣管肺癌(特別是支氣管肺泡細胞癌)、轉移性肺癌、淋巴瘤、白血病、良性血管腫瘤(血管瘤、淋巴管瘤)、惡性血管腫瘤(血管肉瘤、卡波西肉瘤)；②感染性疾病：結核、曲霉菌病、組織胞漿菌病等；③其他疾病：如結締組織疾病、肺動靜脈畸形等。鑒別診斷依賴于組織病理及免疫組化檢查。

光鏡下PEH表現為上皮樣腫瘤細胞呈花冠樣充填于肺泡腔內，病變中心的間質為黏液透明樣變，細胞成分稀疏，仍保留肺泡壁結構；腫瘤細胞胞質內有空泡形成，空泡內偶可見紅細胞[14]。PEH表達多種血管內皮細胞抗原，常見的有CD31、CD34、Factor Ⅷ、FLi-1等[15]。CD31、CD34因其較高的靈敏度和特異性，被認為是診斷該病最重要的免疫標記。Factor Ⅷ的特異性較高，其陽性表達可將內皮細胞與其他細胞區分開來[16]。而Rosengarten等[17-18]則提出Fli-1是PEH最具有特異性的內皮免疫標記。另有文獻報道Cytokeratin(CK)的陰性表達能夠排除上皮源性腫瘤[16, 19]。本例患者的CD31、CD34、FLi-1、Factor Ⅷ均為陽性，CK7、CK20、CK5/6均為陰性。本組45例患者資料中Factor Ⅷ、CD31、CD34、Fli-1的陽性表達率分別為88.9%、97.1%、97.3%、100%，與本列研究報道基本相符。

因PEH發病率低，病例數少，治療方面的經驗有限，目前尚無標準的治療方案[8, 12,20]。對于局限于單側肺內的病灶，手術切除為首選的治療方式[10]。然而，當病灶累及雙側多個肺葉，手術不能完全切除時，其治療策略卻頗有爭議[21]。目前有化療、放療、觀察隨訪等多種處理方式可供選擇。對于并發骨轉移的PEH患者，放療具有較好的治療效果。卡鉑、紫杉醇、多西紫杉醇、依托泊苷、阿霉素、異環磷酰胺等化療藥物可用于該病的治療，卡鉑聯合紫杉醇是目前最常用的一線化療方案，部分患者可從化療中獲益[5, 21]。本例患者接受奈達鉑聯合紫杉醇脂質體化療4周期后，復查胸部CT示雙肺結節明顯減少，提示化療有效。

然而，有較多研究也指出放療、化療對PEH的療效不確切，甚至是無效的[5, 17, 19]。因PEH起源于內皮，血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)和血管內皮生長因子受體(VEGF receptor)在PEH腫瘤細胞中均有表達，且與腫瘤的增殖、轉移密切相關[22]，因此Calabro等[23]提出了采用新型抗腫瘤血管生成藥物治療該病的設想。Belmont和Kim等[19,24]報道，在卡鉑聯合紫杉醇方案耐藥的PEH患者中應用貝伐珠單抗可獲得較好的療效。那么能否將貝伐珠單抗作為該病的一線化療方案，尚需進一步探索研究。Kitaichi等[11]報道了3例無癥狀、僅表現為雙肺結節的PEH患者，未經治療，觀察隨訪5.9～15.3年后，仍無癥狀，部分肺部結節也已自行吸收。因此觀察隨訪也可以作為PEH的處理方式之一，對于無癥狀的雙肺結節及根治術后患者，建議每3～6月復查胸部CT等。

PEH的預后情況不一，平均生存期為2～24年，5年生存率低于40%[21, 25]。Carter等[26]報道了1例死于大咯血的PEH患者，生存期僅8周。肺部病灶進展導致呼吸衰竭是PEH最常見的死亡原因，其他原因還包括肺外轉移、膿毒血癥、心肌梗塞、大咯血、急性肺動脈栓塞等[17]。有研究指出，男性患者、有呼吸道癥狀(如咳嗽、咯血、胸痛)、雙肺多發結節、胸腔積液、淋巴結及遠處轉移是導致該病預后不良的危險因素，其中有呼吸道癥狀和胸腔積液分別是獨立的危險因素[8]。

綜上所述，PEH是一種罕見的血管源性惡性腫瘤，其臨床及胸部影像學表現缺乏特異性，診斷取決于組織病理及免疫組化結果，目前尚無標準的治療方案，預后情況的差異較大。

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(本文編輯：黃紅稷)

張雯，羅莉，唐雪峰，等. 肺上皮樣血管內皮瘤1例并文獻復習[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 8(2)： 179-183.

·論著·

【摘要】目的探討肺上皮樣血管內皮瘤(PEH)的臨床特征，提高對該病的診療水平。方法通過1例無遠處轉移的PEH的病例報道，并結合國外文獻回顧，分別就PEH的臨床表現、影像學、組織病理及免疫組化表型等進行總結分析。結果包括本例患者在內共國內外報道了45例PEH，其中女性33例(73.3%)，男性12例(26.7%)，發病年齡10～76歲；無自覺癥狀26例(39.4%)，呼吸困難16例(24.2%)，咳嗽10例(15.2%)，胸痛8例(12.2%)；影像學表現為雙肺多發結節37例(82.2%)，單肺多發結節5例(11.1%)，孤立性結節3例(6.7%)；文獻中遠處轉移的病例36例(92.3%)，無遠處轉移3例(7.7%)，最常見的轉移部位有骨骼、肝臟、脾臟等。45例患者的Factor Ⅷ、CD31、CD34、Fli-1的陽性表達率分別為88.9%、97.1%、97.3%、100%。結論PEH是一種罕見的血管源性惡性腫瘤，其臨床及影像學表現缺乏特異性，確診有賴于組織病理檢測及免疫組化學。

【關鍵詞】肺上皮樣血管內皮瘤；臨床病理特征；治療；預后；文獻復習

Clinical analysis of pulmonary epithelioid haemangioendothelioma: one case report and literature reviewZhangWen1,LuoLi1,TangXuefeng2,WuGuoming1,WangBin1,XuYu1.1InstituteofRespiratoryDiseases,2DepartmentofPathologyXinqiaoHospital,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400037,China

Correspondingauthor：LuoLi,Email:dogli777888@163.com

【Abstract】ObjectiveTo explore the clinical characteristics of pulmonary epithelioid haemangioendothelioma(PEH) and to improve diagnosis and treatment level of PEH. MethodsIt was analyzed that the clinical manifestation, computed tomography scan, immunohistochemistry of PEH through a case reported and English literatures reviewed. ResultsThere were 45 cases admitted in our study totally, including 33 women(73.3%) and 12 men(26.7%). The age of onset was 10-76 years. Although nearly 40% of the patients were asymptomatic (n=26, 39.4%) including our patient, many other non-specific presentations were described such as dyspnoea(n=16, 24.2%), cough(n=10, 15.2%), chest pain(n=8, 12.2%). Radiologically, PEH usually presented as nodular shadows. Most of the nodules were multiple (93.3%). They were distributed bilaterally (n=37, 82.2%), unilaterally (n=5, 11.1%) or less frequently solitary (n=3, 6.7%). Distant metastases were confirmed in 36 patients(92.3%), no metastasis in 3 patients(7.7%), the common sites involved including the bone, liver, spleen, etc. Immunohistochemistry revealed that all tumors displayed immunoreactivity to some or all of the vascularendothelial markers, including Factor Ⅷ(88.9%), CD31(97.1%), CD34(97.3%), Fli-1(100%). ConclusionsPEH is a rare malignant vascular tumor. It′s clinical manifestation and radiologic presentation are non-specific. The positive diagnosis is based on the analysis of histopathology and Immunohistochemistry.

【Key words】Pulmonary epithelioid haemangioendothelioma;Clinicopathological characteristics;Therapy;Prognosis;Literature review

收稿日期：(2015-01-24)

文獻標識碼：中圖法分類號： R734.2 A

通訊作者：羅莉， Email：dogli777888@163.com

基金項目：作者單位： 400037 重慶，第三軍醫大學新橋醫院全軍呼吸內科研究所，全軍呼吸病研究重點實驗室1、病理科2

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.02.009