膽固醇酯轉移蛋白抑制藥的研究進展

王美芹，張建志，郭藝芳

(1.河北省衡水市哈勵遜國際和平醫院家庭病床科，衡水 053000；2.河北省衡水市疾病預防控制中心，衡水 053000；3.河北省人民醫院心內科，石家莊 050051)

膽固醇酯轉移蛋白抑制藥的研究進展

王美芹1，張建志2，郭藝芳3

(1.河北省衡水市哈勵遜國際和平醫院家庭病床科，衡水 053000；2.河北省衡水市疾病預防控制中心，衡水 053000；3.河北省人民醫院心內科，石家莊 050051)

動脈粥樣硬化是多種心血管疾病的病理基礎，高密度脂蛋白膽固醇降低與三酰甘油升高是構成這種風險的主要因素。因此，升高高密度脂蛋白膽固醇水平或可成為調脂治療的重要靶點。多項研究顯示：膽固醇轉移蛋白抑制藥可顯著升高高密度脂蛋白膽固醇水平。該文綜述幾種臨床研究階段的膽固醇轉移蛋白抑制藥研究進展。

膽固醇酯轉移蛋白抑制藥；動脈粥樣硬化；調脂藥物

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是多種心腦血管疾病的病理基礎，其中血脂異常在AS的發生、發展中起著決定性的作用。一直以來低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)常被視為調脂藥物干預的主要靶點。他汀類藥物對降低心血管病患者LDL-C水平效果明顯，進而顯著降低心血管事件的發生率[1]。然而近年來研究發現，冠心病(coronary heart disease，CHD)及其高危患者經過他汀類藥物充分治療后雖然LDL-C指標降低，但仍存在較高的心血管殘余風險[2-3]。高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)降低與三酰甘油(triglyeerides，TG)升高仍是構成心血管病殘余風險的主要因素[4-5]。因此，升高血漿HDL-C水平或可成為血脂異常藥物干預的另一潛在靶點。初步研究發現，膽固醇酯轉移蛋白(cholesteryl ester transfer protein，CETP)抑制藥可明顯升高HDL-C水平，但其能否在升高HDL-C的同時降低CHD風險尚有待充分論證。筆者通過綜述CETP抑制藥研究進展，探討其臨床意義。

1 HDL-C抗AS的可能作用機制

在自然人群中，HDL-C水平與CHD的發病風險呈負相關關系。因此，國內外學者進行一系列相關研究，對HDL-C抗AS的機制進行較為深入的探討。

1.1 HDL-C在膽固醇逆轉運中的作用 高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)可與受體相互作用，介導游離膽固醇(free cholesterol，FC)從動脈壁內膜及外周組織細胞中逆向形成膽固醇酯(cholesterol ester，CE)后轉運至肝臟，并通過膽汁及糞便排出體外。這一過程稱為膽固醇逆向轉運(reverse cholesterol transport，RCT)[6]。該過程可促進外周組織細胞內FC清除，降低血漿HDL-C水平，產生成熟HDL-C，具有抗AS的重要作用。研究表明與其濃度相比，HDL促進細胞FC外流的能力與AS病變的關系更緊密[7]。在膽固醇逆向轉運過程中，不同的HDL類型及成分對細胞FC的清除作用也不一樣。β-HDL前體接受人血管平滑肌細胞FC的能力明顯高于α-HDL[8-9]。脂蛋白A-1(apoA-1)是HDL-C的主要蛋白質成分之一。研究發現，apoA-1過度表達時AS病變的發病風險隨之降低。靜脈輸注人工合成的apoA-1可縮小或減少冠狀動脈斑塊[10]。

1.2 其他可能機制 近年來，關于HDL-C是否RTC以外的其他抗AS作用機制備受關注，國內外學者對此進行一系列研究。研究顯示，HDL-C可抑制LDL-C的氧化，降低氧化LDL-C水平及其所導致的動脈內皮損傷，進而發揮保護作用。此外，HDL還可能抑制單核細胞黏附，刺激內皮細胞修復，促進血管內皮一氧化碳(NO)生成和釋放，對維護血管內皮功能產生有益的作用。

LDL-C氧化修飾與AS的發生發展相關。不同類型的HDL-C，抗AS作用機制也不一樣。HDL主要的蛋白質成分apoA-1[9]和對氧磷酶-1能夠通過多種途徑減少脂質過氧化物在LDL-C上的堆積，減少LDL和HDL的氧化修飾，因此降低AS病變的發生風險[11]。與顆粒較小的HDL-3和HDL前體相比，顆粒較大的HDL-2中apoA-1含量較高，對血管保護作用也較強[12]。炎癥是AS病變進展的核心機制，貫穿于CHD整個病理生理過程。體外研究表明，HDL-C能抑制血管細胞黏附分子-1、細胞間黏附分子和內皮白細胞黏附分子-1的表達，從而降低炎癥反應水平[7]。此外，有研究報道：HDL-C還可能增加血管內皮NO的產生和釋放，這可能是HDL-C心血管保護作用的又一種機制[13]。

由于HDL-C可通過上述不同機制對心血管系統發揮有益作用，因此一些學者堅信可以將升高HDL-C水平作為降低心血管風險的另一種潛在治療目標。目前臨床常用的調脂藥物主要包括他汀類、貝特類、煙酸類、膽固醇吸收抑制藥以及膽酸螯合劑等。其中他汀類和貝特類藥物可使HDL-C提高約10%，依折麥布和膽汁酸螯合劑升高HDL-C的作用更小。需要指出的是，干預血脂異常的主要目的在于減少不良心血管事件的發生。AIM-HIGH研究結果顯示，雖然在他汀類藥物治療基礎上接受煙酸治療的患者HDL-C水平有明顯升高，且TG及LDL-C水平有所降低，但患者CHD事件發生率并未減少，甚至缺血性卒中發生率有輕度增加，該研究因此被提前終止[14]。此外，煙酸的不良反應發生率較高，70%～80%患者出現面部潮紅等不良反應，使其臨床應用受到很大限制[15]。在此背景下，人們一直期待研發一種能夠有效升高HDL-C水平又對心血管患者預后產生積極影響的藥物。基礎研究顯示，CETP抑制藥對于HDL-C水平具有明顯升高作用，但關于其對心血管終點事件的防治作用仍有待更多臨床研究論證。

2 CETP與AS關系

CETP是脂肪組織或肝臟分泌的一種疏水性糖蛋白，其主要功能表現在RCT中。當CETP活性增強時，HDL與VLDL和LDL進行CE和TG交換，使HDL-C水平降低，LDL-C和VLDL-C水平升高。這一變化過程可使富含CE的LDL-C顆粒和VLDL-C殘粒聚集在動脈管壁細胞內，導致CE沉積于動脈壁內，加速AS發生發展[16]。然而，CETP還可促進HDL-C中apoA-1分解，從而降低HDL-C介導RCT能力，減弱HDL-C的抗AS作用[8]。臨床研究顯示，CETP活性越高，CHD發生危險也越大[17]。動物實驗也發現CETP具有明顯致AS作用。小鼠體內先天缺乏CETP基因，血漿HDL-C水平較高，則不易發生AS病變。在小鼠體內轉染CETP基因后，其血漿HDL-C濃度下降，發生AS病變的危險也隨之增高[18]。基礎研究證實，低密度脂蛋白顆粒(SD-LDL)由CETP介導產生，與LDL比較，SD-LDL在動脈內膜中持續更長時間，且清除較慢[9，19]，因而具有高風險的致AS作用。

在AS形成過程中，CETP發揮的作用極為復雜，當 CETP活性升高可通過降低HDL-C水平而促進AS形成。然而，動物實驗顯示，當CETP過度表達時是否增加AS病變的風險主要取決于高膽固醇血癥的誘導，而不是CETP活性。在人體內，CETP基因突變可導致CET的缺乏。通過藥物或分子生物學技術可大幅度升高HDL-C水平，但由此誘發的HDL-C水平升高是否降低CVD發生風險尚不明確[20]。CETP缺乏癥患者的血循環內存在大型富含膽固醇的HDL-C顆粒，可降低其從巨噬細胞清除膽固醇能力[9]。

一項針對家族性高HDL-C血癥患者的研究顯示，CETP基因突變可以導致CETP介導的CE轉移能力的明顯下降，使HDL-C水平升高。這一結果提示通過藥物抑制CETP的活性可能成為升高HDL-C水平一種有效手段，或可作為降低CHD風險的新治療靶點[21]。

3 CETP抑制藥相關研究

近年來，關于CETP抑制藥的研發一直是國外血脂研究領域的熱點之一。目前已進入后期臨床研究的藥物主要包括torcetrapib、dalcetrapib、evacetrapib和anacetrapib。如前所述，此類藥物的主要作用機制可能是通過抑制CETP活性而升高血漿HDL-C水平，降低血漿LDL-C水平，減少LDL的氧化修飾，促進HDL攜帶CE至肝臟進行代謝，維持血漿中apoA-1濃度，起到抗AS作用[4]。

3.1 torcetrapib torcetrapib為首個CETP抑制藥，由輝瑞公司研發，在各期臨床試驗中，因可以顯著升高HDL-C水平曾被國內外學者寄予希望。其最高劑量200 mg·d-1，可升高HDL-C達90%，同時降低LDL-C達40%。然而，在其臨床終點事件的研究中所得出結果卻不盡人意。不但未產生較好的調脂作用，還使心血管事件發生率及病死率增加。在大型臨床試驗ILLUMINATE研究中，torcetrapib可使HDL-C升高72.1%，使LDL-C降低 29.4%。然而在中期評估時發現，torcetrapib聯合阿托伐他汀組終點事件發生率及死亡率高于阿托伐他汀組，該研究在進行約1年后提前結束。事后分析表明，torcetrapib治療可使收縮壓及血漿醛甾酮水平均增高，引發鈉潴留、血鉀降低等不良反應。這些不良反應屬于torcetrapib自身的副作用，與CETP抑制作用無關[22]。在有效性終點方面，該研究顯示，聯合應用torcetrapib與阿托伐他汀未能更為有效地抑制頸動脈內膜中層厚度的進展[23]。RADIANCE研究旨在評價torcetrapib和阿托伐他汀聯用的有效性和安全性，結果顯示聯合torcetrapib與阿托伐他汀可顯著升高HDL-C并降低LDL-C水平，但本研究同樣未能證實聯合用藥組患者AS進程得到控制，甚至torcetrapib治療組患者的AS病變程度有所加重。與此同時，本研究再次提示torcetrapib可使血壓輕度升高[24]。由于上述研究受挫，torcetrapib的研發工作被迫提前終止。

3.2 dalcetrapib dalcetrapib是一種新型CETP抑制藥，其化學結構與torcetrapib有所不同。在臨床前期所進行的dal-PLAQUE研究中，顯示dalcetrapib無嚴重不良反應，且還能減少CHD事件發生，并改善動脈影像學檢查結果[25]。隨后完成的dal-VESSEL研究則發現，對于冠心病或冠心病高?；颊?，應用dalcetrapib治療的耐受性和安全性良好，且可以顯著升高HDL-C水平[26]。然而，在隨后公布的dal-OUTCOMES研究卻發現，在新發心肌梗死或因胸痛住院的患者中，dalcetrapib雖能明顯升高HDL-C，但未能減少心血管事件的發生。該研究共納入15 871例患者，隨機分為dalcetrapib組或安慰藥組。平均隨訪約31個月后結果顯示，與安慰藥組比較，dalcetrapib組可使HDL-C升高30%，但主要不良心血管事件發生率并未降低(95%可信區間為0.93～1.16，P=0.52)。該研究同時發現，與安慰藥組比較，dalcetrapib治療可使C反應蛋白水平增高0.2 mg·L-1(P<0.01)，平均收縮壓升高0.6 mmHg(P<0.01)[27]。這一研究結果使得國內外學者對于此類新藥的應用前景產生廣泛質疑。

3.3 evacetrapib evacetrapib是另外一種新型CETP抑制藥，由美國禮來制藥公司研發，目前處于Ⅲ期臨床研究階段。其作用特點與torcetrapib和dalcetrapib顯然不同。evacetrapib降低LDL-C和升高HDL-C醇的能力均優于其他兩種藥物。evacetrapibⅡ期隨機試驗表明，該藥單用或與他汀類聯用均具有明顯降脂效果，且未見嚴重不良反應。該研究共納入LDL-C升高或HDL-C降低的患者398例，隨機接受安慰藥、evacetrapib、他汀類藥物或他汀類聯合evacetrapib(100 mg·d-1)治療。結果顯示：evacetrapib單藥治療升高HDL-C和降低LDL-C的水平呈劑量依賴性。聯合他汀類治療組，LDL-C水平進一步降低32%～42%(P<0.01)。與聯用他汀類組比較，evacetrapib單藥治療組對血壓的影響及腎臟、肌肉或肝毒性相關生化指標方面均未出現嚴重不良反應事件。也未出現類似torcetrapib對皮質醇水平或醛甾酮的不良反應[28]。此結果對CETP抑制藥研發是一種極大的鼓舞，但能否有效抑制AS進展及降低CHD風險尚有待臨床預后試驗確認。

3.4 anacetrapib anacetrapib是一種與evacetrapib 作用機制相似的CETP抑制藥。由美國默克公司研發，目前也進入Ⅲ期臨床研究。其在Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗中均表現出很好的調脂潛能，在隨訪8周后，治療組LDL-C和HDL-C水平均顯著改變，與安慰藥組比較，單藥治療使血漿脂蛋白(a)和apoe上升40%，所以成為Ⅲ期臨床試驗用藥。DEFINE研究是一項國際多中心、雙盲、隨機對照的Ⅲ期臨床試驗，共納入冠心病或冠心病高?；颊? 623例。該研究結果顯示，anacetrapib組受試者血液中LDL-C水平降低39.8%(P<0.01)，HDL-C水平升高138.1%(P<0.01)。在主要安全性指標上，anacetrapib對血壓、電解質及血清醛甾酮水平無影響，也未增加不良心血管事件的發生率[29]。在停藥12周后，有持續的降血脂作用[30]。所有臨床試驗證實anacetrapib的安全性，所有受試者不良反應輕微。正在進行中的REVEALⅢ期臨床研究將納入3萬例高危心血管病患者，預計歷時4年。該研究將有助于進一步明確CETP抑制藥的臨床作用及其地位。

目前，還有處于Ⅱ期臨床研究試驗當中的CETP抑制藥，DRL-17822，JTT-302，AT-103，而AT-103和TA-8995兩種針對CETP的疫苗制劑也在實驗室研究階段[31]。

由于CETP抑制藥的主要作用在于提高血液循環中HDL-C水平，研究發現dalcetrapib可增加倉鼠排泄物中性膽固醇和膽汁酸總量，說明此藥可作用于RCT過程，有效清除體內多余膽固醇。而torcetrapib這種作用則較弱，而anacetrapib對RCT全過程無明顯影響。這可能是anacetrapib和dalcetrapib在抑制CETP作用機制不同所在。dalcetrapib的獨特作用在于其可引起CETP分子構象變化而降低人體內CETP活性，但對由CETP誘導人血漿中β-HDL前體的生成無影響，而torcetrapib和anacetrapib抑制β-HDL前體形成[32]。4種CETP抑制藥的作用機制不同，使其臨床作用也不盡相同。

4 結束語

雖然流行病學研究顯示，HDL-C降低與心血管風險增高密切相關，但通過藥物治療升高HDL-C能否改善患者心血管預后尚不明確。以升高HDL-C為主要作用特點的CETP抑制藥的研發為血脂異常及心血管疾病的防治提供新希望[33]，然而迄今仍無證據表明應用此類新藥可以降低心血管疾病的發病風險與不良心血管事件發生率。在此背景下，他汀類藥物仍應作為血脂異常的主要治療藥物。相信隨著更多臨床研究的完成，將會進一步明確HDL-C與心血管疾病之間的內在聯系、以及CETP抑制藥的臨床地位。

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DOI 10.3870/yydb.2015.06.022

2014-06-13

2014-09-11

王美芹(1966-)，女，河北衡水人，副主任醫師，學士，從事老年慢性病研究。電話：0318-2858669，E-mail：wmq13081808209@163.com。

張建志(1966-)，男，河北衡水人，副主任醫師，學士，從事慢性病研究。電話：0318-2811028，E-mail：zhangjianzhi99@163.com。

R972.6

A

1004-0781(2015)06-0780-05