替米沙坦和纈沙坦對肥胖高血壓患者胰島素抵抗的影響

武欣迎，李晶晶，宋紅萍，韓勇

(華中科技大學同濟醫學院附屬普愛醫院1.心內科；2.藥劑科，武漢 430033；3.華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院藥劑科，武漢 430022)

替米沙坦和纈沙坦對肥胖高血壓患者胰島素抵抗的影響

武欣迎1，李晶晶2，宋紅萍2，韓勇3

(華中科技大學同濟醫學院附屬普愛醫院1.心內科；2.藥劑科，武漢 430033；3.華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院藥劑科，武漢 430022)

目的 觀察替米沙坦和纈沙坦對肥胖高血壓患者胰島素抵抗影響。方法 肥胖標準為體重指數(BMI)≥25 kg·(m2)-1的原發性高血壓患者68例，隨機分為替米沙坦組33例和纈沙坦組35例，服藥前及服藥16周后監測血壓、空腹血糖、空腹胰島素(Fins)及胰島素抵抗指數(HOMA-IR)。結果 兩組服藥前后比較，收縮壓/舒張壓差異均有統計學意義(P<0.01)。替米沙坦組治療前和治療16周后Fins分別為(12.9±2.5)，(10.9±2.2)mU·L-1，HOMA-IR分別為(3.1±0.7)，(2.5±0.8)(均P<0.01)，纈沙坦組治療前和治療16周后Fins分別為(13.3±4.7)，(14.5±4.1) mU·L-1，HOMA-IR分別為(3.2±1.4)，(3.2±1.0)(均P>0.05)。兩組治療后Fins和HOMA-IR比較差異有統計學意義(P<0.01)。結論 替米沙坦和纈沙坦有等同的降壓效應，但替米沙坦在改善肥胖高血壓患者胰島素抵抗方面優于纈沙坦。

替米沙坦；纈沙坦；高血壓；肥胖；胰島素抵抗

流行病學資料顯示，胰島素抵抗(insulin resistance，IR)常與肥胖、高血壓、高脂血癥等并存，而胰島素抵抗本身又是高血壓、糖尿病和動脈粥樣硬化等多種心血管疾病的共同危險因素。有研究顯示替米沙坦在獨立于降壓之外有改善胰島素抵抗的作用[1-2]。該作用是替米沙坦特有，還是血管緊張肽Ⅱ受體拮抗藥的類效應尚未明確。目前國外僅有幾項比較替米沙坦與纈沙坦對胰島素抵抗作用的小規模頭對頭研究[3-4]，國內尚無相關研究。2013年3—12月，筆者比較血管緊張肽Ⅱ受體拮抗藥替米沙坦與纈沙坦在肥胖高血壓患者中對胰島素敏感性的影響。報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 連續篩選武漢市普愛醫院收治的≤2級初診肥胖原發性高血壓患者68例。入選標準：符合2010年《中國高血壓防治指南》2級及以下高血壓標準(舒張壓90～<110 mmHg和/或收縮壓140 ～<180 mmHg)(1 mmHg=0.133 kPa)，且符合2000年世界衛生組織(WHO)對亞太地區肥胖的重新定義標準[體重指數(body mass index，BMI)≥25 kg·(m2)-1]。所選對象均為未經過降壓藥物治療者。排除標準：繼發性高血壓、糖尿病、糖耐量異常、嚴重血脂紊亂、冠心病、腦卒中、心力衰竭、服用減肥藥物、神經和精神疾病、嚴重肝腎功能不全的患者。本研究經武漢市普愛醫院倫理委員會批準，參與研究的受試者簽署書面知情同意書。根據計算機完全隨機化原則分為替米沙坦組33例，纈沙坦組35例。68例肥胖高血壓患者在以后的隨訪中有3人失訪，替米沙坦組1例，纈沙坦組2例。所有患者中，34例患者在治療4周后藥物按研究設計增加劑量(替米沙坦組15例，纈沙坦組19例)。兩組患者治療前基本特征，年齡、性別、BMI、血壓、穩態模型胰島素抵抗指數(Homeostasis model assessment insulin resistance，HOMA-IR)等，組間比較均差異無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

1.2 儀器與試劑 葡萄糖診斷試劑盒購自湖南永和陽光科技有限責任公司，胰島素測定試劑盒購自Siemens Healthcare Diagnostics Inc。空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)檢測使用全自動生化分析儀(型號：ADVIA 2400，德國西門子公司)，空腹胰島素(fasting insulin，Fins)檢測使用自動化學發光免疫分析儀(型號：ADVIA Centaur，德國西門子公司)。

表1 替米沙坦組和纈沙坦組基礎臨床資料比較

1.3 試驗設計 替米沙坦組給予替米沙坦(勃林格殷格翰藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20090414)40 mg，纈沙坦組給予纈沙坦(北京諾華制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20140217)80 mg，qd，共16周。治療4周后進行隨訪，如血壓不能控制至理想水平[舒張壓>90 mmHg和(或)收縮壓>140 mmHg]，則給予替米沙坦80 mg·d-1或纈沙坦160 mg·d-1，繼續治療12周。

1.4 觀察指標 觀察治療前和治療16周后血壓、FBG、Fins及HOMA-IR。HOMA-IR=空腹血糖(mmol·L-1)×空腹胰島素水平(mU·L-1)/22.5。血壓測量方法：受試者坐位安靜休息5 min后，用水銀柱血壓計測量坐位上臂血壓。FBG采用己糖激酶法檢測，Fins采用直接化學發光法檢測。

1.5 安全性觀察 治療前和治療4和16周后檢測血、尿常規，肝、腎功能，心電圖，并及時記錄及處理不良反應。

2 結果

2.1 血壓變化 兩組治療后血壓均較治療前顯著下降(P<0.01)，組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.2 血糖、胰島素及HOMA-IR變化 纈沙坦組患者治療后FBG、Fins及HOMA-IR與本組治療前及組間差異均無統計學意義(均P>0.05)。替米沙坦組治療后FBG與本組治療前差異無統計學意義(P>0.05)。替米沙坦組治療后Fins和HOMA-IR均顯著低于本組治療前和纈沙坦組治療后水平(P<0.01)。見表2。

表2 替米沙坦組和纈沙坦組治療前后資料比較

與同組治療前比較，*1t=13.712,9.973,14.504,7.468,16.128,9.783,*1P<0.01；與纈沙坦組治療后比較，*2t=-4.470,-2.961,*2P<0.01

Compared with the same group before treatment，*1t=13.712,9.973,14.504,7.468,16.128,9.783,*1P<0.01；Compared with valsartan group after treatment，*2t=-4.470,-2.961,*2P<0.01

2.3 不良反應 所有患者沒有出現明顯不適，治療前后檢查血、尿常規、肝功能、心電圖均未見明顯改變。替米沙坦組和纈沙坦組各有2例血清肌酐較基線輕度升高，復查均恢復正常。

3 討論

目前評價胰島素抵抗的“金標準”是正常血糖高胰島素鉗夾試驗，但其操作繁瑣，測試價格昂貴，臨床試驗較少使用。另外還有BMI、FINs、FPG/FINs和HOMA-IR等方法。本實驗選取的HOMA-IR等是被證實的在非糖尿病患者中與“金標準”結果具有相關性的評價指標[5]。

本研究觀察到替米沙坦顯著增加肥胖高血壓患者的胰島素敏感性，而纈沙坦并未改善胰島素敏感性，該結果與MORI等[6]及ICHIKAWA等[4]的研究相同。故替米沙坦對胰島素敏感性的影響可能不是血管緊張肽Ⅱ受體拮抗藥的類效應。在對坎地沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦等的相關研究中也發現，這些血管緊張肽Ⅱ受體拮抗藥并不能改善胰島素抵抗[7-10]。

替米沙坦以一個羧酸基團替代了氯沙坦、纈沙坦、坎地沙坦和厄貝沙坦所共有的聯苯四唑結構，這一化學結構上的改變使其具有與噻唑烷二酮類藥物類似的過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPAR-γ)配體結構。PPAR-γ在脂質、糖的代謝中發揮重要作用。通過激活PPAR-γ，替米沙坦可顯著增加組織對葡萄糖的攝取，增加胰島素敏感性[11]。故替米沙坦可能較纈沙坦等其他血管緊張肽Ⅱ受體拮抗藥更適合于高血壓并發胰島素抵抗的患者。

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DOI 10.3870/yydb.2015.06.018

Effects of Telmisartan and Valsartan on Insulin Resistance in Obese Hypertensive Patients

WU Xinying1, LI Jingjing2, SONG Hongping2, HAN Yong3

(1.DepartmentofCardiology； 2.DepartmentofPharmacy,PuaiHospital,TongjiMedicalCollege,HuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430033,China； 3.DepartmentofPharmacy,UnionHospital,TongjiMedicalCollege,HuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430022,China)

Objective To observe the effects of telmisartan and valsartan on insulin resistance in obese hypertensive patients. Methods Sixty-eight patients with essential hypertension and body mass index (BMI)≥25 kg·(m2)-1were randomly divided into the telmisartan group (33 cases) and valsartan group (35 cases).Blood pressure, fasting serum glucose, fasting insulin (Fins) and insulin resistance (HOMA-IR) were measured before and after 16 weeks treatment. Results Compared with basal levels, SBP and DBP were significantly decreased in both group (P<0.01).Fins and HOMA-IR were significantly decreased in telmisartan group [(12.9±2.5) mU·L-1vs.(10.9±2.2) mU·L-1(P<0.01)； (3.1±0.7)vs.(2.5±0.8) (P<0.01), respectively], while no such changes were found in valsartan group [(13.3±4.7) mU·L-1vs.(14.5±4.1) mU·L-1(P>0.05)；( 3.2±1.4)vs. (3.2±1.0) (P>0.05), respectively]. Conclusion In obese hypertensive patients, telmisartan and valsartan exert similar antihypertensive effect, but telmisartan may have a benefit in insulin resistance in comparison to valsartan.

Telmisartan； Valsartan； Hypertension； Obese； Insulin resistance

2014-04-30

2014-07-03

武欣迎(1981-)，男，湖北武漢人，主治醫師，碩士，研究方向：心血管疾病的診斷與治療。電話：027-68835005，E-mail：xiaowu_620@163.com。

李晶晶(1980-)，女，湖北武漢人，主管藥師，碩士，研究方向：臨床藥學。電話：027-68831991，E-mail：lijingjing408@163.com。

R969.4；R544.1

B

1004-0781(2015)06-0765-04