抗菌藥物致凝血障礙原因分析與對策

司繼剛

(山東省淄博市中心醫院藥學部，淄博 255036)

抗菌藥物致凝血障礙原因分析與對策

司繼剛

(山東省淄博市中心醫院藥學部，淄博 255036)

目的 探討抗菌藥物致凝血障礙的機制及對策，為臨床避免或減少抗菌藥物致出血反應的發生提供參考。方法 對抗菌藥物致血小板減少和凝血因子生成障礙文獻報道和研究資料進行匯總分析，對其發生的原因進行探討，尋找出抗菌藥物致該類不良反應的規律和特點。結果 抗菌藥物主要影響凝血的機制為：藥物直接抑制骨髓巨核細胞致使血小板生成障礙，藥物直接或通過免疫機制引起血小板的破壞增加，以及抗菌藥物影響凝血因子的生成等。抗菌藥物致凝血障礙可引起皮膚黏膜出血、胃腸道出血、泌尿道出血，甚至引起致命的腦出血。結論 臨床應重視抗菌藥物致凝血障礙不良反應，以預防為主，一旦發生，及時采取對策，首要是立即停用相關藥物，絕對臥床休息，輕者可自行恢復，嚴重患者可應用糖皮質激素、人免疫球蛋白、輸注血小板、甚或血漿置換。抗菌藥物致凝血障礙高危人群可預防性使用維生素K1注射液。

抗菌藥物；凝血障礙；血小板減少癥

抗菌藥物是臨床常用藥物，其所引起血小板減少、凝血因子生成障礙，甚至嚴重的出血性疾病越來越被臨床關注。其出血性不良反應的主要臨床癥狀是皮膚黏膜出血(皮下瘀斑、紫癜)，胃腸道和泌尿道出血，甚至腦出血導致死亡。當人體內血小板計數(platelet，PLT)<100×109·L-1時，可確診為血小板減少癥[1]。現將抗菌藥物引起血小板減少或凝血因子生成障礙的作用機制進行分析，報道如下。

1 致凝血功能障礙抗菌藥物

1.1 β-內酰胺類抗菌藥物 許亞梅等[2]報道頭孢哌酮/舒巴坦鈉靜脈輸注致嚴重凝血功能障礙1例。患者，女，86歲，入院實驗室檢查：血漿凝血酶原時間(prothrombin time，PT)15.4 s，凝血酶原活動度(prothrombin activity，PTA)82%，國際標準化比值(international normalized ratio，INR)1.23，活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)36.4 s，血小板142×109·L-1。因肺部感染合并慢性腎功能不全(尿毒癥期)給予頭孢哌酮/舒巴坦鈉1.5 g，靜脈滴注，tid。用藥至第7天，實驗室檢查：PT 105.8 s，PTA 13%，INR 3.82，APTT 49.7 s，血小板123×109·L-1。患者凝血功能出現嚴重異常，患者出現全程肉眼血尿，面頰部可見大小約2 cm×3 cm瘀斑1處。立即停用頭孢哌酮/舒巴坦鈉，輸注新鮮冰凍血漿400 mL，之后每日輸注200 mL，并同時給予維生素K110 mg，im，bid；卡絡磺鈉60 mg，靜脈滴注，qd。至第15天，患者血尿消失，皮膚未見有新出血點。復查凝血功能恢復正常。本例患者藥物對血小板影響不大，主要是頭孢哌酮/舒巴坦鈉致凝血功能異常所致。

陳月等[3]報道服用阿莫西林母親哺乳的嬰兒出現血小板減少性紫癜。患兒，男，56 d，患兒母親口服阿莫西林0.5 g，tid，用藥期間未停止哺乳，患兒母親服藥4次后，患兒全身皮膚出現散在針尖大小出血點，以雙下肢為主，左下肢可見瘀斑。實驗室檢查，PLT 4×109·L-1，診斷為血小板減少性紫癜，入住兒科重癥監護室。急輸入血小板支持治療，給予人免疫球蛋白和甲潑尼龍對抗免疫反應。治療過程中未見新出血點，血小板指標逐漸改善，治療至第12天PLT上升至 469×109·L-1，患兒瘀斑完全消退，痊愈出院。

KSOUDA等[4]報道1例男性患者，40歲，有過敏性鼻炎史，因患扁桃體炎口服阿莫西林，每日服用2 g，2 d后軀干、腹部出現一過性的皮膚瘙癢癥、眼結膜和面部發紅，并出現發熱癥狀，該患者又繼續服用阿莫西林6 d，患者出現全身疲乏，血細胞計數顯示PLT 4×109·L-1，其他血細胞比例正常，停藥，行胸骨穿刺，確診為血小板減少癥，給予氫化潑尼松，服20 mg·d-1，po，治療16 d后，PLT上升至 131×109·L-1。阿莫西林引起的血小板減少癥，停藥后多數能夠恢復，只有極少數重癥患者才需要輸注血小板。該例患者發病原因很可能是免疫性因素。

1.2 氟喹諾酮類抗菌藥物 蘇丹等[5]報道1例74歲男性患者，因胸腔積液和慢性阻塞性肺疾病給予左氧氟沙星0.3 g，靜脈滴注，qd。用藥前查PLT 108×109·L-1，用藥至13 d時PLT降至10×109·L-1，立即停用左氧氟沙星，連續3 d輸注血小板，同時給予其他支持治療，治療12 d后患者血小板恢復至105×109·L-1。CHAUDHRY等[6]報道1例泌尿系統感染患者使用環丙沙星后引起血小板減少的病例，停藥后血小板計數恢復正常。

1.3 糖肽類抗菌藥物 研究發現，29例因應用萬古霉素致血小板減少的患者中，10例有嚴重出血，面頰黏膜有鮮紅的點狀出血和滲出[7]。10例患者中還有胃腸道出血2例，肺內出血2例，肉眼血尿1例。在萬古霉素治療開始后8 d，血小板計數平均下降93%。平均最低值計數為13.6×109·L-1。停用萬古霉素1周后血小板恢復至正常值。

SHAH等[8]報道1例60歲患者給予萬古霉素3周后，PLT由治療前的253×109·L-1降至6×109·L-1，停藥后PLT逐漸恢復正常。

1.4 唑烷酮類抗菌藥物 王虎軍等[9]報道，3例男性患者，年齡46～91歲，給予利奈唑胺600 mg，靜脈滴注，bid。給藥前PLT正常，治療3～17 d后均出現血小板減少。PLT分別為95×109·L-1、74×109·L-1、86×109·L-1。停用利奈唑胺，改用亞胺培南/西司他丁鈉、萬古霉素、美羅培南等藥物，其他治療不變，2～9 d后PLT恢復正常。

BI等[10]報道，利奈唑胺用于治療50例革蘭陽性菌感染的老年患者中，24例出現血小板減少癥，血小板計數顯著下降，平均出現在治療的第7天，最低值出現在停藥后1～2 d。

1.5 其他藥物 氯霉素、磺胺類藥物是臨床常見的引起血小板減少的藥物[11]。抗結核藥物如利福平也可引起血小板減少癥[12-13]。夫西地酸鈉致血小板減少也有報道[14]。

2 抗菌藥物致凝血功能障礙機制

2.1 骨髓抑制作用 氯霉素、兩性霉素B等抗菌藥物具有明顯的骨髓抑制作用，起病隱匿，可導致骨髓造血功能受損，骨髓巨核細胞數減少，血小板數量減少。此類反應的嚴重程度多與用藥劑量相關，在血小板減少的同時常伴有其他血細胞減少。這類藥物使用過程中應常規監測PLT，一旦發現血小板減少及時停藥多可恢復，嚴重者輸注血小板可奏效。少數情況下，氯霉素所致骨髓抑制，與劑量無明顯相關性，導致持續骨髓抑制性血小板減少和全血細胞減少，停藥后也難以恢復。

2.2 免疫性血小板減少 該病起病較快，主要與免疫異常有關，骨髓巨核細胞數正常或增加，但外周血循環內血小板破壞增加。抗菌藥物誘發免疫性血小板減少癥可分為以下兩種情況[15]：①藥物自身免疫性。代表藥物是磺胺類藥物，藥物進入人體后首先與血漿蛋白載體結合形成抗原，激發機體產生抗體，抗原與抗體結合形成免疫復合物并特異性地吸附在血小板上，以藥物-血小板-抗藥物抗體三重復合物激活補體，導致血小板破壞。②藥物的半抗原性。這類藥物包括β-內酰胺類抗菌藥物、大環內酯類藥物等，抗菌藥物作為半抗原首先與血小板表面的蛋白牢固結合使之具有免疫原性，刺激機體產生抗體，抗體與抗原結合后被單核巨噬細胞系統吞噬破壞。藥物免疫性血小板減少癥可能同時存在著上述兩種機制共同作用的情況。

2.3 影響維生素K合成 人類維生素K的來源有二個方面：一方面維生素K由腸道細菌合成，主要是維生素K2，占維生素K來源50%～60%；另一方面從食物中來，主要是維生素K1，占維生素K來源的40%～50%。維生素K1和維生素K2藥理活性基本一致。廣譜抗菌藥物可抑制腸道內產生維生素K2的菌群，而致維生素K缺乏，由此致維生素K依賴性凝血過程阻斷而出血[16]。維生素K是肝細胞微粒體羧化酶必需的輔助因子，參與凝血酶原前體中谷氨酸的γ-羧化反應，是肝臟合成凝血酶原(凝血因子Ⅱ)的必需物質，還參與凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，其缺乏將使凝血酶原及相關凝血因子的合成減少而導致凝血障礙的發生。

2.4 影響谷氨酸γ-羧化反應 引起消化道出血的頭孢菌素類抗菌藥物多見有拉氧頭孢、頭孢哌酮、頭孢米諾、氟氧頭孢、頭孢孟多、頭孢美唑、頭孢甲肟、頭孢尼西等，主要的原因可能是其分子結構中帶有N-甲基硫四氮唑側鏈基團，這種結構與谷氨酸相似，可直接干擾維生素K參與谷氨酸γ-羧化反應，導致依賴維生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等的水平降低，從而導致出血[17-18]。頭孢哌酮/舒巴坦在頭孢菌素類抗菌藥物中引發出血的傾向較高，還可能與其主要經過膽道排泄進入腸道，腸道正常菌群受到抑制，導致維生素K合成減少有關，使用頭孢哌酮或頭孢哌酮/舒巴坦的患者，建議每5 d做1次血小板計數及凝血時間監測。

3 原因分析

3.1 用藥劑量和時間 抗菌藥物致血小板減少或凝血因子生成障礙一般具有劑量依賴性，劑量越大血藥濃度越高，發生概率越高。臨床治療過程中，應盡量避免超量使用抗菌藥物，特殊情況(如多重耐藥菌感染)需大劑量使用時，應密切觀察患者體征，做好血常規及凝血功能監測。抗菌藥物引起的血小板減少因藥物及其作用機制不同而異，時間短者用藥后數小時出現血小板減少，一般在用藥后1～2周發病，時間長者數周甚至數月發病。多數免疫性血小板減少癥發生在用藥24 h至7 d以內，骨髓抑制性藥物多在療程后期劑量足夠時發病。

3.2 肝腎功能 肝腎功能不全的患者，往往藥物代謝和排泄減慢，血藥濃度增高，發生血小板減少的概率增加。黃進等[19]對腎功能不全與腎功能正常患者應用利奈唑胺致血小板減少發生情況分析，腎功能不全組與腎功能正常組血小板減少發生率分別為59.1%(13/22)與28.6%(6/21)，差異有統計學意義(P<0.05)，提示腎功能不全是引起血小板減少的重要影響因素，這與利奈唑胺在腎功能不全患者中血藥濃度較高有關。FUJII等[20]報道腎功能不全患者使用利奈唑胺血小板減少發生率為41%，而萬古霉素的發生率為17%。頭孢哌酮/舒巴坦鈉原形經過肝腎排泄，在肝腎功能不全的老年患者中使用時應關注其較高的血藥濃度可能導致凝血因子生成減少。

3.3 聯合用藥 藥物的聯合使用可影響抗菌藥物對血小板的作用。沈珠等[21]報道，肝素和利奈唑胺聯合使用可致嚴重血小板減少癥，推測可能與兩藥對血小板的累加影響有關。對血小板有影響的藥物如肝素、對乙酰氨基酚、阿司匹林、氯吡格雷等與抗菌藥物合用時，可以增加血小板減少或凝血功能障礙的發生率；與肝藥酶抑制藥或經相同代謝途徑的藥物合用時，可因增加藥物體內的濃度而增加出血的風險，抗菌藥物聯合使用會增加血小板減少的風險。

3.4 其他影響因素 抗菌藥物所致血小板減少或凝血因子合成減少還與年齡、疾病狀態、飲食、個體差異等因素有關。老年、消瘦體型、胃納欠佳、重癥感染等都是高危因素。感染性疾病尤其是中、重癥感染，常直接或間接地影響患者消化道功能。進食減少可能導致維生素K攝入不足，同時也往往提示腸道功能受累，伴隨腸道菌群失調而影響維生素K的合成與吸收[22]。

4 對策

臨床使用廣譜抗菌藥物，應重視其可能引起凝血障礙的不良反應，預防為主，對于高危人群，如進食少、營養不良或肝腎功能不全的老年患者更應注意。一旦發現血小板減少或凝血酶原時間延長應及時停藥，一般情況下會自行恢復。期間要減少活動，避免進食堅硬、辛辣刺激的食物，減少口腔黏膜和皮膚受刺激。當患者PLT<20×109·L-1時要絕對臥床休息，避免一切增加顱壓活動，以免顱內出血危及生命。便秘者可口服液體石蠟或用開塞露，劇烈咳嗽者應用鎮咳藥，拔針時針眼按壓時間要延長。密切觀察患者皮膚以及大小便，查看是否有出血情況。

病情嚴重者可使用糖皮質激素、人免疫球蛋白、輸注血小板，或血漿置換，出血量大時，應給予輸血。糖皮質激素能抑制單核-吞噬系統功能，延長與抗體結合的血小板壽命；抑制抗體生成，抑制抗原抗體反應，減少血小板破壞，增加血小板有效生成，降低毛細血管脆性。應用糖皮質激素者注意保護胃黏膜。人免疫球蛋白可能通過封閉單核-吞噬細胞的Fc受體，抑制抗體產生，抑制抗體與血小板結合發揮作用。靜脈滴注人免疫球蛋白時不宜過快，以免引起惡心、嘔吐等不適反應。血小板濃縮液取回后盡快輸用并觀察有無輸血反應。長期應用廣譜抗菌藥物時，為預防出血，必要時可給予維生素K1，并監測出血時間和PT[23]。

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DOI 10.3870/yydb.2015.06.016

2014-07-30

2014-10-08

R978；R969.3；R559

A

1004-0781(2015)06-0758-04

作者介紹 司繼剛(1968-)，男，山東淄博人，副主任藥師，碩士，主要從事藥事管理和臨床藥學工作。電話：0533-2360358，E-mail：sjg1019@163.com。