1例肝素誘導血小板減少癥患者的用藥分析*

錢皎，王卓，李靜

(1.第二軍醫大學附屬上海長海醫院藥學部，上海 200433；2.南京醫科大學附屬無錫市人民醫院藥劑科，無錫 214023)

1例肝素誘導血小板減少癥患者的用藥分析*

錢皎1，王卓1，李靜2

(1.第二軍醫大學附屬上海長海醫院藥學部，上海 200433；2.南京醫科大學附屬無錫市人民醫院藥劑科，無錫 214023)

目的 為臨床藥師參與肝素誘導血小板減少癥(HIT)治療提供參考。方法 臨床藥師參與治療1例急性心肌梗死并發HIT患者，并提供個體化藥學監護。結果 臨床藥師協助醫生排除導致患者血小板減少可能的藥物因素并最終判定HIT，提供合理的替代抗凝治療方案，提出臨床藥師對于此類患者的藥學監護要點。結論 臨床藥師發揮藥學專長，積極參與臨床實踐，有利于患者的用藥安全有效。

臨床藥師；血小板減少癥，肝素誘導；替代抗凝治療；藥學監護

低分子肝素(low-molecular-weight heparin，LMWH)作用于抗凝血酶進而抑制凝血因子Xa和凝血酶發揮抗栓作用，已在急性心肌梗死患者中常規使用。但在使用LMWH治療過程中，患者可能發生血小板計數降低(< 100×109·L-1)，稱為肝素誘導血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)，發生率為0.1%～1.0%[1-2]。筆者通過對1例急性心肌梗死患者發生HIT的藥物治療分析，探討HIT的判定及替代抗凝治療方法，提出藥學監護要點。

1 病例概況

患者，男，57歲。因“活動后胸悶1年余，再發胸悶痛12 h”入院。既往有原發性高血壓史7年，糖尿病史7年，曾間斷服用阿司匹林進行心腦血管疾病一級預防。入院體檢：體溫36.5 ℃，脈搏 91 次·min-1，呼吸20 次·min-1，血壓130/87 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，神志清，呼吸稍促，頸靜脈無怒張，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音。心率91次·min-1，心律齊，未聞及病理性雜音，雙下肢無水腫。心電圖提示竇性心動過速、室性期前收縮、異常Q波(V1～4)；血常規：白細胞(white blood cell，WBC)12.7×109·L-1，中性粒細胞比例(N)73.5%，血紅蛋白(hemoglobin，Hb)137 g·L-1，血小板(platelet，PLT)130×109·L-1；血鉀3.08 mmol·L-1；心肌酶譜：天冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase，AST)84 U·L-1，肌酸激酶(creatine kinase，CK)500 U·L-1，乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)581 U·L-1，肌酸激酶同功酶(creatine kinase-MB,CK-MB)63 U·L-1，肌鈣蛋白(troponin,Tro)0.349 ng·mL-1。入院診斷“冠心病(急性心肌梗死、陳舊性心肌梗死)心功能KillipⅠ級、原發性高血壓2級(極高危)、2型糖尿病、低鉀血癥”。

患者入院后予抗凝、抗血小板、調脂穩定斑塊、擴張冠狀動脈、抑制心肌重構、降糖、補鉀等治療藥物(表1)。入院第2天患者胸悶胸痛緩解，血常規提示PLT 146×109·L-1，腎功能：血液尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)2.3 mmol·L-1，肌酐(creatinine,Cr)69.7 μmol·L-1。第4天PLT 51×109·L-1，患者無特殊不適，繼續維持原治療方案。第5天血常規PLT 34×109·L-1，立即停用達肝素鈉，改用磺達肝癸鈉抗凝，并停用阿司匹林。第6天復查心肌酶譜、肌鈣蛋白明顯回落，肺動脈計算機斷層掃描血管造影(computed tomograph angigraphy,CTA)及雙下肢血管彩色B超未見異常，血常規PLT 24×109·L-1，繼續磺達肝癸鈉抗凝治療方案。第11天PLT 98×109·L-1，冠狀動脈CTA示左冠狀動脈前降支中近段彌漫性混合性斑塊，管腔中度狹窄，部分閉塞，回旋支近段非鈣化性斑塊，管腔輕度狹窄，右冠狀動脈中近段混合性、非鈣化性斑塊，管腔中重度狹窄，再次加用阿司匹林。第14天復查PLT 135×109·L-1，患者出院，擬擇期再行冠狀動脈造影術。

2 主要治療經過與藥學監護

2.1 HIT的判定 患者入院第4天起出現血小板進行性下降，醫生排除可能的疾病原因，如膿毒血癥、多器官功能衰竭、血小板減少性紫癜等，考慮藥物因素所致。臨床藥師協助排查可疑藥品，具體如下。①阿司匹林、氯吡格雷引起的血小板減少起病緩慢，常在用藥一段時間后發生，血小板減少程度較輕，且該患者既往曾間斷使用阿司匹林，未出現血小板異常，故首先排除上述兩藥。②替羅非班引起血小板減少癥發生的平均時間在24 h，停藥后血小板計數恢復時間平均2.1 d(1～6 d)[3-4]，該患者使用替羅非班24 h后復查血小板計數正常，停藥后1 d血小板計數開始下降、3 d達最低值，與上述特點不符，故也排除。③達肝素鈉引起的HIT通常在接受肝素治療后5～14 d發病，停藥24～48 h后血小板開始增加，4～5 d增至100×109·L-1[5]，該患者用藥第4天出現血小板減少，停藥48 h血小板開始回升，停藥第6天基本恢復正常，符合上述特點。盡管實驗室條件所限未進行HIT抗體檢測，患者也未出現血栓并發癥，但排除其他可能導致血小板減少的原因，醫生和藥師判定患者HIT診斷成立。根據Warkentin 4Ts的評分系統[6]，血小板計數下降>50% 2分、其他引起血小板減少的原因不明顯 2分，患者評分為4分，屬中度發病。根據血小板計數下降>50%，最低24×109·L-1，考慮HIT分型為Ⅱ型，即免疫介導產生HIT抗體引起的血小板減少[7]。

2.2 替代抗凝治療 HIT抗體具有抗原性，與血小板的FcγRⅡA受體結合，兩者相互作用，啟動信號傳導和細胞活化，觸發血小板的活化和聚集，因此患者易發生血栓栓塞事件[5]，治療上除了立即停用肝素外，還應積極尋找合適的替代抗凝治療方案。《美國胸科醫師協會抗栓與血栓預防臨床實踐指南》推薦使用低分子肝素(達那肝素)、直接凝血酶抑制劑(來匹盧定、阿加曲班、比伐盧定)及Ⅹa因子抑制劑(磺達肝癸鈉)等5種藥物用于HIT的抗凝治療[8]。結合醫院藥品供應情況及藥物作用特點，臨床藥師向醫生推薦使用磺達肝癸鈉，具體原因如下：①磺達肝癸鈉僅含有與抗凝血酶結合的戊糖結構，不具抗原性，不存在誘發HIT抗體的風險。②該藥起效快、半衰期長、給藥方便，價格相對低廉[9-10]。③已有的研究顯示，磺達肝癸鈉治療的HIT患者無新發血栓栓塞事件，并對已有血栓事件具有良好療效。④該藥引起的出血事件通常發生在嚴重腎功能不全患者，患者腎功能正常，使用該藥安全性較好。但患者在換用磺達肝癸鈉第2天復查血小板計數由34×109·L-1降至24×109·L-1，醫生產生猶豫，提出停藥，臨床藥師查閱相關文獻，分析如下：①達肝素鈉誘發HIT后血小板回升時間約為停藥后24～48 h，此時該藥停用尚不足24 h，血小板存在進一步降低可能。②文獻報道，HIT患者停用肝素后立即使用磺達肝癸鈉治療，需24～48 h后血小板才開始回升，且血小板計數最終可恢復正常[9-10]。③尚未發現磺達肝癸鈉導致血小板減少的報道。因此，臨床藥師建議繼續使用磺達肝癸鈉抗凝治療，醫生采納建議，次日復查患者血小板開始回升，后持續增高恢復至正常水平。

2.3 藥學監護 患者急性心肌梗死未行再灌注治療，既往有陳舊性心肌梗死病史，冠狀動脈多支病變嚴重，抗栓治療中出現HIT，是血栓栓塞和出血事件的高危人群，故臨床藥師將監護重點放在抗栓與預防出血上。為兼顧冠心病治療，臨床藥師與醫生一起制定阿司匹林+氯吡格雷+磺達肝癸鈉的聯合抗栓方案(除在血小板嚴重降低期間停用阿司匹林以降低消化道出血風險)，并嚴密監測患者凝血功能，保障用藥安全。臨床藥師注意與患者溝通，宣教HIT相關知識，消除患者緊張情緒，提醒其盡量臥床，減少活動避免碰撞造成出血，如有皮膚瘀斑瘀點、鼻出血、牙齦出血、黑便等癥狀時應及時告知醫生，以便給予相應的處理。

3 討論

本例患者抗栓治療期間出現血小板進行性減少，臨床藥師積極協助醫生排查血小板減少的可能原因，最終確定為HIT，并結合患者特點推薦合適的替代抗凝治療方案，圍繞抗栓與預防出血展開藥學監護，協助醫生優化治療方案，指導患者提高依從性，最終有效保障HIT患者的成功救治。

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DOI 10.3870/yydb.2015.06.015

2014-05-27

2014-08-06

*中國藥學會“安全合理用藥評價和干預技術研究與應用”子課題項目(2013BAI06B04Y023013)；長海醫院“1255”學科特色提升項目(CH125520400)

錢皎(1981-)，女，江蘇宜興人，主管藥師，博士，從事臨床藥學工作。電話：021-31162331，E-mail：qianjiaosmmu@163.com。

李靜(1981-)，女，江蘇無錫人，主管藥師，碩士，從事臨床藥學工作。電話：0510-85351288，E-mail：wx_xm@sina.com。

R973.2；R969.3；R558.2

B

1004-0781(2015)06-0756-03