1例急性淋巴細胞白血病患兒大劑量甲氨蝶呤化學(xué)治療致急性腎衰竭分析

程道海，黃振光，鐘小斌，陸華

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，南寧 530021)

1例急性淋巴細胞白血病患兒大劑量甲氨蝶呤化學(xué)治療致急性腎衰竭分析

程道海，黃振光，鐘小斌，陸華

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，南寧 530021)

甲氨蝶呤；腎衰竭，急性；白血病，淋巴細胞，急性

大劑量甲氨蝶呤[high dose methotrexate，HDMTX，通常指MTX劑量>1 g·(m2)-1]加亞葉酸鈣(calcium folinate，CF)結(jié)合三聯(lián)鞘內(nèi)注射是防治兒童急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)髓外浸潤的重要手段[1]。盡管在HDMTX應(yīng)用時予以水化堿化、CF解救等規(guī)范治療，但少數(shù)患者還會出現(xiàn)排泄延遲，甚至引起重度MTX中毒并導(dǎo)致急性腎衰竭(acute renal failure，ARF)，表現(xiàn)為48 h MTX的血藥濃度>10 μmol·L-1，并符合ARF診斷標準[2]。HDMTX致ARF可發(fā)生在同一患者某次HDMTX化學(xué)治療(化療)階段[3]。查閱相關(guān)文獻，此類病例多作為藥品不良反應(yīng)個案報道[4-6]，缺少對該類患者行多次HDMTX化療過程的追蹤比較。我院1例急性淋巴細胞白血病患者，先后行5次HDMTX化療，其中1次HDMTX后出現(xiàn)ARF，其余4次均無嚴重不良反應(yīng)發(fā)生。筆者對該患者5次HDMTX化療過程進行總結(jié)分析，探討可能引起ARF的危險因素，并提供針對性的防范措施，為臨床防范HDMTX毒性反應(yīng)和提高治療安全性提供參考。

1 病例介紹

1.1 基本情況 患者，男，13歲，身高148 cm，體質(zhì)量43 kg，因面色蒼白、腰痛2個月余就診，經(jīng)骨髓細胞學(xué)、免疫分型、染色體核型及融合基因分析等檢查確診為急性淋巴細胞白血病(L2型，B細胞性，中危)。誘導(dǎo)緩解化療過程順利，期間按方案行腰椎穿刺+三聯(lián)鞘內(nèi)注射共5次，腦脊液常規(guī)、生化及細胞學(xué)涂片結(jié)果無異常。后行CAM方案(環(huán)磷酰胺+阿糖胞苷+硫鳥嘌呤)鞏固化療，過程順利。

1.2 首次HDMTX化療及搶救過程 患者按5 g·(m2)-1給予MTX，0.5 g作為突擊量在30 min內(nèi)快速靜脈滴入，余量于23.5 h內(nèi)均勻滴入。突擊量MTX滴入后1 h，行三聯(lián)(MTX 12.5 mg+阿糖胞苷35 mg+地塞米松5 mg)鞘內(nèi)注射1次。開始滴注MTX 后36 h用CF解救，按15 mg·(m2)-1給藥，靜脈推注，每6 h一次，首劑加倍。在行HDMTX同時，每晚頓服硫鳥嘌呤片50 mg·(m2)-1，共7 d。

化療后第2天患者出現(xiàn)明顯腹痛，以臍周為主，伴有惡心嘔吐。急查腹部X線平片及腹部B超，同時請小兒外科專家會診排除急腹癥。急查血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血四項、心肌酶、血氣分析、血藥濃度等相關(guān)指標，密切觀察患者病情變化。監(jiān)測MTX滴注結(jié)束后24 h血漿藥物濃度83 μmol·L-1，血清肌酐(serum creatinine，Scr)296 μmol·L-1，碳酸氫根18.6 mmol·L-1，內(nèi)生肌酐清除率49 mL·min-1，鈉127.7 mmol·L-1，總鈣1.66 mmol·L-1。出現(xiàn)ARF，伴電解質(zhì)紊亂(低鈉低鈣)和酸堿失衡(代謝性酸中毒)。搶救治療如下：①予高通量血液透析支持治療，加速MTX清除；②CF劑量加倍，q6 h，其后根據(jù)MTX血藥濃度逐漸減量；③加強水化堿化治療，根據(jù)患者24 h尿量控制輸液用量；④其他：給予地塞米松減輕藥物不良反應(yīng)，呋塞米靜脈注射，糾正電解質(zhì)、酸堿紊亂及輸血等對癥治療，加強止吐、保護消化道黏膜等處理。期間共進行5次血液透析，過程順利，并繼續(xù)CF解救等支持對癥治療。患者在經(jīng)過3周精心治療后，MTX血藥濃度降至正常，腎功能恢復(fù)正常，予出院。

1.3 后續(xù)化療過程 患者序貫分別行早期強化上半段VDLDex(長春新堿+柔紅霉素+左門冬酰胺酶+地塞米松)和下半段EA(依托泊苷+阿糖胞苷)方案化療后，又先后進行4次HDMTX化療，過程順利，未出現(xiàn)ARF。

2 化療過程分析

2.1 基礎(chǔ)條件相同 患者5次HDMTX化療前腎功能[包括尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、Scr、胱抑素C(cystatin C,CysC)]，肝功能，電解質(zhì)，尿常規(guī)，大便常規(guī)，凝血四項，心肌酶等相關(guān)檢查均正常，血常規(guī)檢查示白細胞和中性粒細胞計數(shù)均符合HDMTX化療要求。

2.2 水化堿化方法相同 均于化療前1天開始行堿化尿液，化療當(dāng)天和用藥后3 d大量水化、堿化尿液，給予5%碳酸氫鈉5 mL·kg-1·d-1，液量為4 L·(m2)-1·d-1。

2.3 MTX劑量不同 由于患者首次給予HDMTX后出現(xiàn)MTX血藥濃度過高、嚴重腎功能損傷，在進行后面4次化療時，將MTX劑量由5 g·(m2)-1改為3 g·(m2)-1，給藥方式同第一次化療；CF初次解救時間和劑量相同。

2.4 聯(lián)合用藥相同 化療當(dāng)天均給予L-谷氨酰胺呱侖酸鈉顆粒、雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊保護胃腸道，鹽酸昂丹司瓊注射液止吐，注射用還原型谷胱甘肽護肝，以及黏膜保護等藥物，5次化療均未聯(lián)合應(yīng)用腎毒性藥物和延緩MTX清除的藥物。患者5次HDMTX化療期間MTX血藥濃度和Scr值見表1。

3 討論

HDMTX化療主要不良反應(yīng)有皮膚黏膜損傷、肝腎功能損傷和骨髓抑制等[7]，導(dǎo)致ARF雖少見，但患者一旦出現(xiàn)ARF，必然會引起MTX在體內(nèi)蓄積中毒，可進一步加重骨髓抑制、皮膚黏膜損傷、肝毒性和神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)，也會加重腎功能損傷，重者可危及生命。往往后果嚴重可引起死亡，國外報道其ARF發(fā)生率約為1.8%，發(fā)生后病死率可達4.4%[8]，而國內(nèi)尚無系統(tǒng)研究。

臨床上常用BUN和Scr來間接反映腎功能。近年來研究表明，CysC在腎功能不全的早期診斷方面比BUN和Scr具有更高的靈敏度，是評估腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)的理想生物標志物[9]。本次調(diào)查對患者前后5次HDMTX化療過程進行比較分析，患者化療前BUN，Scr，CysC等指標均在正常范圍(注：5次化療前的CysC值分別為0.75，0.81，0.71，0.73，0.79 mg·L-1)，在水化堿化方法、CF解救方案等均相同的情況下，與后面4次使用3 g·(m2)-1MTX相比，首次給予5 g·(m2)-1MTX可能是導(dǎo)致ARF發(fā)生的原因，由于給予更大劑量MTX時，尿中藥物濃度更易超飽和而形成結(jié)晶性腎病變[10]。HDMTX引起腎毒性的主要機制為[11-12]：① MTX及其代謝產(chǎn)物7-羥基-MTX(7-OH-MTX)沉積于腎小管，形成結(jié)晶性腎病變。結(jié)晶性腎病變起初表現(xiàn)為無臨床癥狀的血清肌酐水平升高，進而發(fā)展為腎小管壞死和嚴重腎損傷。②直接的腎小管毒性，MTX通過形成氧自由基產(chǎn)生細胞損傷。雖然《兒童急性淋巴細胞白血病診療建議》(第3次修訂草案)指出[1]，在有條件監(jiān)測血漿MTX濃度時，應(yīng)盡量爭取做5 g·(m2)-1HDMTX化療，以提高ALL的遠期療效。但本次病例出現(xiàn)的使用5 g·(m2)-1MTX導(dǎo)致ARF發(fā)生也提醒臨床在進行HDMTX化療時要注意ARF出現(xiàn)。

*1依次表示第1～5次血透后立刻抽血的時間點；“…”表示未測定

由于MTX中毒導(dǎo)致ARF后果嚴重且無法預(yù)測，因此在行HDMTX化療前必須對患者身體狀況和治療方案進行以下幾個方面的充分評估。①避免化療前存在危險因素，如腎功能不全、低血容量、第三空間(如胸腔積液、腹腔積液或手術(shù)后的傷口積液等)[13]、亞甲基四氫葉酸還原酶677CC基因表型[14]。②避免MTX劑量過大：HDMTX應(yīng)用時，也可使尿中藥物濃度超飽和而形成結(jié)晶性腎病變[10]。③充分水化：充分補液能糾正低血容量，還可通過高尿流率降低HDMTX相關(guān)腎毒性風(fēng)險。國外文獻推薦在MTX滴注前12 h開始水化，給予液體2.5～3.5 L·(m2)-1·d-1維持24～48 h[11]。④充分堿化尿液：有超過90% MTX以原型經(jīng)腎臟清除，部分經(jīng)腎小球濾過及腎小管分泌形成更難溶解的7-OH-MTX后由腎臟排泄。該藥和其代謝產(chǎn)物在尿液中的溶解度和pH有關(guān)，當(dāng)尿pH>7時，其溶解度是pH<5.5時的10倍[10]。可在HDMTX化療期間應(yīng)用碳酸氫鈉靜脈滴注堿化尿液，保持尿液pH7～8.5[11]；⑤ CF解救劑量合適；⑥避免同時使用腎毒性藥物和延緩甲氨蝶呤清除的藥物[15]，如氨基苷類、水楊酸類、磺胺類、質(zhì)子泵抑制藥、非甾體類抗炎藥和丙磺舒等；⑦治療過程中能動態(tài)監(jiān)測MTX血藥濃度和腎功能等血液學(xué)指標。

一旦發(fā)生HDMTX相關(guān)ARF，治療處理的主要措施有：①用含碳酸氫鈉的溶液和袢利尿藥增加尿流沖洗結(jié)晶；②根據(jù)MTX血藥濃度及時調(diào)整CF解救劑量；③盡早應(yīng)用胸腺脫氧嘧啶核苷和(或)羧肽酶G2(CPDG2)，CPDG2為MTX特效解毒藥，在體內(nèi)可將MTX水解成無活性的代謝產(chǎn)物2，4-二氨基-N-10-甲基蝶酸和谷氨酸，從而快速清除血清中高濃度MTX[16]，但該藥暫未在國內(nèi)上市；④對于嚴重腎臟受損及血藥濃度明顯升高者，應(yīng)及早采取高通量血液透析進行治療，其局限性在于治療后會出現(xiàn)MTX血藥濃度和Scr反彈[8]，這在本例患者的血液透析過程中也均有觀察到。該例患者ARF發(fā)生后雖未經(jīng)CPDG2解毒，但經(jīng)積極處理后恢復(fù)較好，這為以后該類患者的治療提供有益借鑒。

從上述結(jié)果當(dāng)中可以明顯的看出，與對照組患者的常規(guī)護理相比，觀察組患者經(jīng)過運動護理程序護理后，患者的焦慮評分明顯降低，日常生活能力評分和運動功能評分得到顯著提高和改善，與同類研究中的相關(guān)研究結(jié)果高度一致。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會血液學(xué)組，中華兒科雜志編輯委員會.兒童急性淋巴細胞白血病診療建議(第三次修訂草案)[J].中華兒科雜志，2006，44(5)：392-395.

[2] DE MIGUEL D，GARCIA-SUAREZ J，MARTIN Y，et al.Severe acute renal failure following high-dose methotrexate therapy in adults with haematological malignancies：a significant number result from unrecognized co-administration of several drugs[J].Nephrol Dial Transplant，2008，23(12)：3762-3766.

[3] ISODA T，ITO S，KAJIWARA M，et al.Successful high-dose methotrexate chemotherapy in a patient with acute lymphocytic leukemia who developed acute renal failure during the initial treatment[J].Pediatr Int，2007，49(6)：1018-1019.

[4] 楊薇，顧健.大劑量甲氨蝶呤化療相關(guān)急性腎衰竭[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2010，12(6)：426-428.

[5] 王洪濤，楊威，盛秋菊，等.大劑量甲氨蝶呤化療致急性腎衰竭2例[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2008，10(6)：432-433.

[6] 王麗，房倩，溫麗，等.大劑量甲氨蝶呤致急性腎功能衰竭1例[J].中國小兒血液與腫瘤雜志，2007，12(4)：184-185.

[7] 楊雪，朱易萍.大劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細胞白血病[J].兒科藥學(xué)雜志，2009，15(2)：6-9.

[9] 劉蓮琴.胱抑素C評價腎小球濾過率作用的研究[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2010，7(32)：23-24.

[10] PERAZELLA M A.Crystal-induced acute renal failure[J].Am J Med，1999，106(4)：459-465.

[11] RAHIEM AHMED YAA，HASAN Y.Prevention and mana-gement of high dose methotrexate toxicity[J].J Cancer Sci Ther，2013，5(3)：106-112.

[12] 李輝，劉愛國.大劑量甲氨蝶呤治療兒童白血病血藥濃度與療效及安全性的相關(guān)性[J].醫(yī)藥導(dǎo)報，2013，32(5)：605-608.

[13] LI J，GWILT P.The effect of malignant effusions on metho-trexate disposition[J].Cancer Chemother Pharmacol，2002，50(5)：373-382.

[14] TURELLO R，RENTSCH K，DI PAOLO E，et al.Renal fai-lure after high-dose methotrexate in a child homozygous for MTHFR C677T polymorphism[J].Pediatr Blood Cancer，2008，50(1)：154-156.

[15] 張媛媛，張永.群體藥動學(xué)用于大劑量甲氨蝶呤個體化給藥研究進展[J].醫(yī)藥導(dǎo)報，2014，33(5)：637-640.

[16] WIDEMANN B C，BALIS F M，KIM A，et al.Glucarpidase，leucovorin，and thymidine for high-dose methotrexate-induced renal dysfunction：clinical and pharmacologic factors affecting outcome[J].J Clin Oncol，2010，28(25)：3979-3986.

DOI 10.3870/yydb.2015.06.012

2014-07-28

2014-09-15

程道海(1981-)，男，安徽肥東人，主管藥師，碩士，從事臨床藥學(xué)工作。電話：0771-5356379，E-mail：daohaic@163.com。

陸華(1970-)，男，廣西南寧人，主任藥師，學(xué)士，研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。電話：0771-5356379，E-mail：hualude@sina.com。

R979.1；R969.3；R733.7

B

1004-0781(2015)06-0749-03