血清胱抑素C作為腎功能指標預測萬古霉素谷濃度效能評估*

廖乙媚，劉滔滔，程道海，陸華

(1.廣西醫科大學第一附屬醫院藥學部，南寧 530021；2.廣西醫科大學研究生學院，南寧 530021)

血清胱抑素C作為腎功能指標預測萬古霉素谷濃度效能評估*

廖乙媚1，2，劉滔滔1，程道海1，陸華1

(1.廣西醫科大學第一附屬醫院藥學部，南寧 530021；2.廣西醫科大學研究生學院，南寧 530021)

目的 探討應用血清胱抑素C(Cys C)作為腎功能指標預測萬古霉素血藥谷濃度的臨床效用。方法 收集81例接受萬古霉素治療的住院患者萬古霉素血藥谷濃度(Cmea)、血清肌酐(Scr)濃度、Cys C濃度，根據Scr或Cys C濃度結合Bayesian反饋法通過NONMEM軟件預測萬古霉素血藥谷濃度(Cpre)，比較預測Cpre與實測Cmea的相關性和差別。結果 患者基于Scr或Cys C預測的Cpre與實測Cmea間均存在相關性(r=0.678，P<0.01；r=0.727，P<0.01)；基于Scr的平均預測誤差(ME)、平均絕對誤差(MAE)、均方根誤差(RMSE)分別為-5.79，6.86，9.86 μg·mL-1，基于Cys C的ME、MAE、RMSE則分別為-0.82，5.42，7.74 μg·mL-1。結論 Cys C 是一項良好的腎功能指標，可用于預測萬古霉素血藥濃度，指導臨床用藥。

胱抑素C；血肌酐；萬古霉素；Bayesian反饋法

萬古霉素為糖肽類抗生素，廣泛用于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA)等革蘭陽性菌的感染。萬古霉素主要通過腎臟消除，且腎功能是決定其給藥方案的一個重要影響因素。目前臨床常用血清肌酐(serum creatinine，Scr)作為判定腎功能的標志物。雖然Scr易受年齡、性別、飲食等影響，并不能準確地預測萬古霉素谷濃度，特別是對老年人、營養不良者、臥床或肥胖患者[1-2]。但由于Scr可作為腎功能標志物評估腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)[3]。有研究表明，血清胱抑素C(Cystatin C，Cys C)是一項優于尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)和Scr的用于監測萬古霉素所致早期腎損害的良好指標[4]。但Cys C作為腎功能指標預測萬古霉素血藥谷濃度效能高低的評價筆者未見報道。筆者在本研究分別應用Scr與Cys C結合Bayesian反饋法預測萬古霉素血藥谷濃度與實測萬古霉素血藥谷濃度的相關性分析，評估基于Cys C預測萬古霉素谷濃度的效能，以期為臨床萬古霉素治療藥物監測(therapeutic drug monitoring，TDM)和個體化給藥方案的制定提供依據。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標準：2013年1月—2014年3月廣西醫科大學第一附屬醫院接受萬古霉素治療并進行血藥濃度監測的患者，年齡≥18歲。排除標準：血液透析、彌散性血管內凝血或多器官功能衰竭患者。共納入患者81例，男55例，女26例；年齡18～85歲，平均(48.8±15.62)歲，體質量38～90 kg，平均(58.2±9.6)kg。

1.2 給藥方案及血樣采集 萬古霉素(Eli Lilly Japan K.K，Seishin Laboratories，注冊證號：H20080356；浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠，批準文號：國藥準字H20033366，規格：每瓶500 mg)，靜脈給藥劑量為每次500～1 000 mg，給藥間隔為6～24 h，給藥時間>1 h，根據患者靜脈給藥的頻次和給藥時間，于不同時間點采集多個穩態谷濃度血標本。在第4次給藥后下一次給藥前0.5 h采集靜脈血，此時可認為血藥濃度趨于穩態。

1.3 實驗室分析方法 萬古霉素血藥濃度測定采用均相酶放大免疫法，藥物濃度分析系統為西門子Viva-E，檢測試劑盒為Emit 2000 Vancomycin Assay。Cys C濃度測定采用免疫比濁法，Scr濃度測定采用氧化酶法，儀器均為Hitachi 7600全自動生化分析儀。基于Cys C的GFR通過Hoek方程計算，同時根據Dubois-Dubois方程計算相應的體表面積(BSA)[5]。

BSA=0.007 184×H0.725×W0.425

GFR：腎小球濾過率(mL·min-1)；Ccys：血清胱抑素C濃度(mg·L-1)；BSA：體表面積(m2)；H：身高(cm)；W：體質量(kg)

基于Scr的GFR使用 Cockcoft-Gault 方程[6]計算的內生肌酐清除率(CLcr)表示，具體計算如下：

CLcr女=0.85×CLcr男

Age：年齡；W：體質量(kg)；Scr：血清肌酐(mg·dL-1)；CLcr：內生肌酐清除率(mL·min-1)。

1.4 萬古霉素谷濃度的預測 根據Bayesion反饋法結合筆者前期研究所建立的中國成人群體藥動學模型[7]：

CL(L·h-1)=0.065 4×CLcr(CLcr<80 mL·min-1)

CL(L·h-1)=4.90(CLcr≥80 mL·min-1)，V(L)=47.76

運用NONMEM軟件(Version7.3，Globomax Corp.，USA)預測萬古霉素谷濃度。

2 結果

81例患者BSA平均為(1.62±0.14)m2，Scr濃度為(0.81±0.48)mg·dL-1，CysC濃度為(1.40±0.64)mg·L-1，GFR值為(59.05±23.10)mL·min-1，CLcr值為(106.29±49.19)mL·min-1，萬古霉素血藥谷濃度為(15.52±10.66)μg·mL-1。相關性分析結果見圖1，Scr：Y=0.357X+4.190(r=0.678，P<0.01)，Cys C：Y=0.694X+3.922(r=727，P<0.01)。患者基于Scr或Cys C預測的Cpre與實測Cmea之間均具有相關性。兩組間誤差ME、MAE及RMSE見表1。基于Cys C的預測濃度與實測濃度間的誤差均比Scr組小。

圖1 基于血清肌酐和胱抑素C預測值與實測值散點圖

A.serum creatinine；B.cystatin C

Fig.1 Scatterplot of Predictions and Observations in relation to serum creatinine and cystatin C

表1 基于血清肌酐或胱抑素C的萬古霉素血藥谷濃度的預測效能

3 討論

本實驗分別考察Scr、Cys C在預測萬古霉素谷濃度上的臨床效用，結果表明Scr或Cys C預測萬古霉素濃度與實測萬古霉素濃度均呈中度相關。基于Cys C的ME的95%可信區間(CI)包含0，但基于Scr的ME的95%可信區間并不包含0，說明基于Cys C預測的Cpre與實測Cmea之間差異無統計學意義，而基于Scr預測的Cpre與實測Cmea之間差異有統計學意義，且根據Cys C的預測準確度和精密度均比Scr高，可認為基于Cys C的萬古霉素谷濃度預測值較Scr的預測值更能真實反映萬古霉素谷濃度。

國內外已有學者應用Cys C作為腎功能標志物建立群體藥動學模型或用Cys C 推算萬古霉素的安全有效劑量[2，9]。本研究結果顯示基于Cys C預測萬古霉素谷濃度與實測萬古霉素谷濃度的相關性較Scr高。TANAKA等[10]研究結果表明Cys C作為腎功能指標在估算萬古霉素劑量方面的準確度要比Scr高，尤其是在老年人群體中。

本研究不足之處在于收集病例僅16例年齡>65歲，因此在本研究中并未進行年齡分層的比較分析。本實驗所采用的群體藥動學模型，其建立模型時萬古霉素血藥濃度測定方法為熒光偏振免疫分析法(fluorescence polarization immunoassay，FPIA)，而本研究中萬古霉素血藥濃度的測定則采用均相酶放大免疫法(enzyme-multiplied immunoassay technique，EMIT)。有學者對EMIT法和FPIA法進行對比研究，認為測定方法結果的準確度并無差異，且存在一定的相關性[11]，可認為測定濃度方法的差異不會改變本研究結論。

總之，相較于Scr，Cys C在預測萬古霉素血藥谷濃度上的臨床效用更高，是一項良好的腎功能標記物，可用于預測萬古霉素血藥濃度，進行萬古霉素TDM和個體化給藥方案的制定。

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DOI 10.3870/yydb.2015.06.007

Estimation of Cystatin C as a Marker of Renal Function to Predict Serum Trough Concentrations of Vancomycin

LIAO Yimei1，2，LIU Taotao1，CHENG Daohai1，LU Hua1

(1.DepartmentofPharmacy，theFirstAffiliatedHospitalofGuangxiMedicalUniversity，Nanning530021，China；2.GraduateSchoolofPharmacy，GuangxiMedicalUniversity，Nanning530021，China)

Objective To investigate the clinical efficiency of serum cystatin C as a marker of renal function to predict serum trough concentrations of vancomycin. Methods Data on trough concentrations of vancomycin(Cmea)，serum creatinine(Scr)concentrations，cystatin C(Cys C)concentrations were collected from 81 hospitalized patients who

vancomycin therapy.Predicted vancomycin trough concentrations(Cpre)were calculated based on Scr or Cys C concentrations associating with Bayesian forecasting method through NONMEM software.Finally，the correlations and distinctions betweenCpreandCmeawere comparatively analyzed. Results There were both correlation betweenCpreandCmeain relation to Scr or Cys C(r=0.678，P<0.01；r=0.727，P<0.01).Besides，the errors of mean predictive error(ME)，mean absolute error(MAE)and root-mean-square error(RMSE)for Scr was -5.79，6.86，9.86 μg·mL-1，respectively，where as the errors for Cys C was -0.82，5.42，7.74 μg·mL-1，respectively. Conclusion Cystatin C is a good marker of renal function available for predicting serum vancomycin concentrations.

Cystatin C；Serum creatinine；Vancomycin；Bayesian forecasting method

2014-09-10

2014-11-30

*國家自然科學基金資助項目(81460569)；廣西自治區衛生廳科研課題(桂衛Z2012112)

廖乙媚(1990-)，女，廣西南寧人，碩士，研究方向：臨床藥學。電話：(0)18978998930，E-mail：yimei25@126.com。

劉滔滔(1973-)，女，廣西南寧人，主任藥師，碩士生導師，研究方向：臨床藥學。電話：0771-5356154，E-mail：liutaotao66@sohu.com。

R978.1；R969.1

A

1004-0781(2015)06-0730-03