甲亢患者血清Ⅰ型前膠原氨基端前肽、Ⅰ型膠原羧基端肽變化及與甲狀腺激素、骨密度的相關性

張　軍，吳艷艷，張　琦，鄧　毅，曾麗萍

(1.宜昌市夷陵醫院 a.內分泌科,b.血液凈化科,湖北 宜昌 443100； 2.宜昌市中心醫院神經內科,湖北 宜昌 443100)

甲亢患者血清Ⅰ型前膠原氨基端前肽、Ⅰ型膠原羧基端肽變化及與甲狀腺激素、骨密度的相關性

張軍1a，吳艷艷1b※，張琦2，鄧毅1a，曾麗萍1a

(1.宜昌市夷陵醫院 a.內分泌科,b.血液凈化科,湖北 宜昌 443100； 2.宜昌市中心醫院神經內科,湖北 宜昌 443100)

摘要：目的探討甲狀腺功能亢進(甲亢)血清Ⅰ型前膠原氨基端前肽(PⅠNP)、Ⅰ型膠原羧基端肽(β-CTx) 變化及與甲狀腺激素、骨密度的相關性。方法將2011年1月至2014年3月宜昌市夷陵醫院收治的126例甲亢患者作為甲亢組，根據患者近3個月的PⅠNP水平將患者分為3個亞組:控制有效組(PⅠNP<6.5%)47例、控制一般組(6.5%≤PⅠNP<8.0%)36例、控制較差組(PⅠNP≥8.0%)43例。同期選擇進行健康體檢的非甲亢患者50例作為對照組。檢測并比較各組受試者血清堿性磷酸酶(ALP)、血鈣、血磷、25-羥基維生素D[25-(OH)D]、甲狀旁腺素(PTH)、β-膠原特殊序列(β-CrossLaps)、N端中段骨鈣素(N-MID OT)、總Ⅰ型膠原氨基端延長肽(TPⅠNP)水平。結果甲亢組患者血鈣、血磷與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)，隨著PⅠNP水平升高，甲亢患者PTH、25-(OH)D、N-MID Osteocalcin、β-CrossLaps、TPⅠNP呈下降趨勢(P<0.05)，PⅠNP與PTH、25-(OH)D、N-MID Osteocalcin、β-CrossLaps、TPⅠNP呈負相關(P<0.05)。結論甲亢患者存在骨代謝異常，且源氨基酸控制越差，骨代謝異常越明顯，甲亢患者嚴格控制源氨基酸的同時應注意骨質疏松的預防。

關鍵詞：甲狀腺功能亢進；前膠原氨基端；骨代謝；相關性

骨質疏松和甲狀腺功能亢進(甲亢)作為代謝紊亂性疾病臨床發病率不斷增加，尤其是在碳酸飲料、高能量食品盛行的時代，越來越多的年輕人也患上了這些代謝紊亂性疾病。骨質疏松還是甲亢晚期的常見并發癥，由于多數甲亢患者沒有對骨質疏松給予更多的關注，多發生骨折，是導致甲亢患者癱瘓的主要原因之一[1]。對于甲亢患者，骨質疏松與Ⅰ型前膠原氨基端前肽(procollagen type Ⅰ intact N-terminal propeptide,PⅠNP)之間的關系仍有爭議，有研究報道，PⅠNP控制較差的甲亢患者骨折風險較控制好的甲亢患者及非甲亢患者增加47%～62%[2]。也有研究報道，甲亢患者中骨折的風險增加，骨密度反而增加[3-4]。本研究主要分析甲亢患者骨質疏松的發生與PⅠNP控制效果的相關性，為甲亢患者骨質疏松提供可靠的預防性參考價值，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2011年 1月至2014年3月宜昌市夷陵醫院收治的甲亢患者作為甲亢組，均符合2010年美國甲亢協會公布的甲亢診療標準[5]。納入標準：病程在5年以上，參照《新的肥胖診斷標準》中普通體質量(18.5 kg/m2≤體質指數<25.0 kg/m2)的患者。排除標準：有甲亢并發癥的患者，妊娠期患者，有骨折史及相關骨科疾病的患者，絕經期及絕經后的女性患者，近3個月服用糖皮質激素、鈣片及維生素D的患者及精神異常者，腎功能不全的患者。上述患者根據近3個月的PⅠNP水平分為3組：控制有效組(PⅠNP<6.5%)47例、控制一般組(6.5%≤PⅠNP<8.0%)36例、控制較差組(PⅠNP≥8.0%)43例。同期納入進行健康體檢的非甲亢患者50例作為對照組，納入標準：無甲亢、無骨質疏松、無其他代謝性疾病、18.5 kg/m2≤體質指數<25.0 kg/m2；排除標準：腎功能不全、妊娠者、絕經期及絕經期后女性、近3個月有補鈣藥物、糖皮質激素類藥物服用史及精神異常者。患者均自愿簽署知情同意書，該方案經院內倫理委員會批準。4組受試者的性別、年齡、體質指數比較差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

a為χ2值，余為F值

1.2方法所有受試對象均于清晨空腹采血，高速離心分離血清后，于-80 ℃保存待檢。采用放射免疫法對血清PⅠNP、Ⅰ型膠原羧基端肽水平，試劑盒購至上海研生生化試劑有限公司。所有受試對象均空腹抽取肘靜脈血，檢測患者血清中骨代謝指標:血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、血鈣、血磷測定采用酶法，25-羥基維生素D[25-(OH)2-D325-(OH)D,25-(OH)D]、甲狀旁腺素(parathyroid hormone,PTH)、β-膠原特殊序列(β-collagen specific sequences,β-CrossLaps)、N端中段骨鈣素(amino-terminal and midcourse osteocalcin,N-MID OT)、總PⅠNP(total PⅠNP,TPⅠNP)采用電化學發光法檢測。

2結果

2.1各組受試者骨代謝指標的比較甲亢組患者各亞組血鈣、血磷水平與對照組比較差異均無統計學意義(P>0.05)；各組間ALP、PTH、25-(OH)D、N-MID OT、β-CrossLaps、TPⅠNP 比較差異均有統計學意義(P<0.05)，其中PTH、25-(OH)D、N-MID、β-CrossLaps、TPINP隨著PINP水平的增加而降低(P<0.05)。見表2。

ALP:堿性磷酸酶；PTH:甲狀旁腺素；25-(OH)D:25-羥基維生素D；N-MID OT；N端中段骨鈣素；β-CrossLaps:β-膠原特殊序列；TPⅠNP:Ⅰ型前膠原氨基端前肽；a與對照組比較，P<0.05；b與控制有效組比較，P<0.05；c與控制一般組比較，P<0.05

2.2甲亢組患者PⅠNP與骨代謝指標相關性甲亢患者PⅠNP與ALP、血鈣、血磷無相關性(r=-0173，0.387，0.189，P>0.05)，與PTH、25-(OH)D、N-MID、β-CrossLap、TPⅠNP呈負相關(r=-0.463，-0.409，-0.361，-0.424，-0.338，-0.338，P<0.05)。

3討論

總Ⅰ型膠原延長肽在成骨細胞中合成，總Ⅰ型膠原延長肽的N端和C端分別向兩端延伸形成Ⅰ型膠原前體，反映了Ⅰ型膠原的合成和轉換情況，主要指標為PⅠNP[6]。該指標水平升高說明Ⅰ型膠原合成速度加快，骨轉換活躍。研究發現，PⅠNP作為Ⅰ型膠原前體中較為穩定的成分能作為判斷骨形成的敏感指標[7]。本研究以PⅠNP作為骨吸收控制好壞的評價指標，探討甲亢患者骨代謝情況。由于骨代謝的影響因素較多，本研究剔除了可能產生影響的絕經期及絕經后女性患者及合并腎功能病變的患者，對發病時間>5年的甲亢患者進行研究。

本研究結果顯示，甲亢各亞組患者的血鈣、血磷水平與對照組比較差異均無統計學意義(P>0.05)，而ALP、PTH、25-(OH)D、N-MID OT、β-CrossLaps、TPⅠNP各組間差異均有統計學意義(P<0.05)。控制有效組僅PTH和25-(OH)D低于對照組且差異有統計學意義外，其他各指標差異均無統計學意義。PTH和25-(OH)D均是作為鈣調節激素對機體骨與礦物鹽起到一定的調節作用以維持穩態環境，甲亢組患者的患者PTH和25-(OH)D指標的降低可能預測患者機體即將出現的一系列骨代謝紊亂的發生。而控制一般組和控制組的PTH和25-(OH)D明顯降低及其他骨代謝指標，如骨吸收指標β-CrossLaps，骨形成指標N-MID OT、TPⅠNP隨著PⅠNP控制的較差而降低，這一變化趨勢及骨代謝指標與總Ⅰ型膠原延長肽的氨基端的相關性進一步證明了Ⅰ型膠原前體控制效果不好對骨代謝的影響。因為,胰島素在骨形成及防治骨流失方面直接或間接地發揮一定的保護作用[8]：①胰島素不足是機體營養物質代謝障礙，蛋白質氨基酸等倍大量的消耗，而骨組織內部的糖蛋白和Ⅰ型膠原蛋白分解，骨基質減少導致骨礦物質無法沉淀；②成骨細胞表面存在的胰島素受體，當胰島素缺乏時導致骨基質的成熟和轉換速度降低、骨基質分解、礦物質鹽流失；③胰島素能夠促進25-(OH)D的合成，25-(OH)D具有促骨細胞合成、骨鈣素分泌的作用，甲亢患者胰島素分泌的不足和敏感性的下降直接導致25-(OH)D的合成減少，進而導致骨鈣素分泌減少使骨形成減少[9]；④長期高胰島素血癥增加了糖基化終末產物的增加，這些物質直接作用于細胞表面的糖基化終末產物受體，生成多種破骨細胞的骨吸收細胞因子，如白細胞介素1、白細胞介素6等[10],還會降低骨鈣素信使RNA的表達[11]。同時還有其他的原因影響甲亢患者的骨代謝，如激素的改變、并發癥的影響、胰島素樣生長因子、基因、治療藥物等[12]。

本研究結果顯示，甲亢患者Ⅰ型膠原前體控制的好壞直接影響骨吸收和骨生成，骨吸收和骨生成的穩態環境破壞是導致骨質疏松的直接作用，但臨床上發現甲亢患者，尤其是肥胖患者的骨密度一般正常或者升高[11]，其骨礦物質檢查中血鈣、血磷與對照組差異無統計學意義[9]，這給甲亢患者骨質疏松的診斷帶來了困難，容易誤導診斷結果。如何界定骨質疏松還要結合患者的癥狀及其他指標的輔助診斷，盡可能地早發現、發預防，甚至可以給診斷為甲亢的患者一定的預防性

治療以防止骨質疏松的發生、發展，提高甲亢患者晚期的生活質量。

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Serum Type Ⅰ Collagen Amino Terminal Propeptide,Type Ⅰ Collagen Carboxyl Terminal Peptide Changes in Patients with Hyperthyroidism in and Correlation with Thyroid Hormone,Bone Mineral DensityZHANGJun1a,WUYan-yan1b,ZHANGQi2,DENGYi1a,ZENGLi-ping1a.(1a.DepartmentofEndocrinology,1b.DivisionofBloodPurification,YichangCityYilingHospital,Yichang443100,China;2.DepartmentofNeurology,CentralHospitalofYichang,Yichang443100,China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the changes of biochemical markers of bone metabolism and type Ⅰ collagen amino terminal peptide (PⅠNP)，β-type Ⅰ collagen carboxyl terminal peptide (β-CTx)and their correlation with thyroid hormones and bone density in hyperthyroidism patients.MethodsA total of 126 patients with hyperthyroidism patients admitted to Yichang City Yiling Hospital from Jan.2011 to Mar.2014 were admitted as hyperthyroidism group,depending on the patient′s PⅠNP levels,they were divided into three subgroups:effective glycemic control group (PⅠNP<6.5%) of 47 cases,moderate control group (6.5%≤PⅠNP<8.0%) of 36 cases,poor control group(PⅠNP≥8.0%) of 43 cases.50 cases of non-hyperthyroidism patients for physical examination during the same period were selected as a control group.Serum alkaline phosphatase (ALP),calcium,phosphorus were measured using enzymatic,25-hydroxy vitamin D[25(OH)D],parathyroid hormone(PTH),β-collagen special sequences(β-CrossLaps),amino-terminus and mid osteocalcin(N-MID Osteocalcin),total procollagen type 1 N-terminal propeptide (TPⅠNP) were detected and compared between the groups.ResultsThere was no significant difference between the control group and subgroups on serum calcium and phosphorus(P>0.05).But with PⅠNP elevating,PTH,25-(OH)D,N-MID Osteocalcin,β-CrossLaps,TPⅠNP showed a downward trend;PⅠNP were negatively correlated with PTH,25-(OH)D,N-MID Osteocalcin,β-CrossLaps,and TPⅠNP(P<0.05).ConclusionHyperthyroidism patients have abnormal bone metabolism,and the worse the source amino acids control,the more obvious the bone metabolism abnormality,therefore source amino acids should be strictly controlled and more attention should be stressed to prevent osteoporosis.

Key words:Hyperthyroidism; Procollagen amino terminal; Bone metabolism; Correlation

收稿日期：2015-01-27修回日期：2015-06-29編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.24.065

中圖分類號：R581

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)24-4595-03