低氧性肺靜脈收縮及重塑

徐　磊(綜述)，付秀華(審校)

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸科，呼和浩特 010059)

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低氧性肺靜脈收縮及重塑

徐磊※(綜述)，付秀華(審校)

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸科，呼和浩特 010059)

摘要：慢性阻塞性肺疾病患者可以合并肺動(dòng)脈高壓(PH)，逐漸發(fā)展導(dǎo)致慢性肺源性心臟病。肺泡缺氧引起肺血管收縮和重塑是PH形成的原因。肺血管由動(dòng)脈、靜脈和毛細(xì)血管網(wǎng)組成。長期以來，肺動(dòng)脈在PH發(fā)病中的作用受到關(guān)注，而肺靜脈受到忽視。研究表明同肺動(dòng)脈一樣肺靜脈在低氧時(shí)也會(huì)出現(xiàn)肺靜脈的收縮和重塑，低氧時(shí)肺靜脈在PH形成中的作用值得思考。

關(guān)鍵詞：慢性阻塞性肺疾病；肺動(dòng)脈高壓；肺靜脈

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是高發(fā)病率、高致死、高致殘率的疾病，嚴(yán)重危害人類健康。缺氧引起的肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension，PH)是COPD進(jìn)展為慢性肺源性心臟病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。為了闡明COPD引起PH的機(jī)制，學(xué)者們做了大量工作。急性低氧性肺動(dòng)脈收縮和慢性低氧性肺動(dòng)脈重塑是低氧肺血管阻力增加的主要原因。肺靜脈是肺循環(huán)的重要組成部分，肺靜脈在肺循環(huán)的低氧反應(yīng)中的功能仍不清楚,通常認(rèn)為肺靜脈血管管壁較薄而且神經(jīng)分布稀疏，僅僅是血流從毛細(xì)血管通過左心房的管道。然而，越來越多的研究證實(shí)，同肺動(dòng)脈一樣，肺靜脈同樣存在急性低氧收縮反應(yīng)和慢性低氧性血管的重塑。收縮和重塑的肺靜脈在缺氧性肺疾病中必然扮演著重要角色。充分理解肺靜脈在低氧中的反應(yīng)，必將對慢性缺氧性心肺疾病的防治帶來新的思路。現(xiàn)對低氧下肺靜脈收縮和重塑的機(jī)制進(jìn)行綜述。

1急性低氧肺靜脈的收縮及機(jī)制

低氧性肺血管收縮是肺循環(huán)獨(dú)有的特性。它使循環(huán)血液能夠分流到通氣更好的部位，從而最大程度地保證通氣與血流匹配，是機(jī)體的保護(hù)性生理機(jī)制[1]。低氧引起肺血管收縮的機(jī)制尚未完全闡明。急性低氧對肺動(dòng)脈的影響有大量的報(bào)道。靜脈同樣含有平滑肌細(xì)胞，肺靜脈的低氧性肺血管收縮反應(yīng)也應(yīng)存在。

不同種屬的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，低氧條件下肺靜脈血管壓力升高，甚至增高幅度大于動(dòng)脈。Raj等[2]分離出雪貂的肺組織，并給予血流灌注，保持肺動(dòng)脈壓力在20 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，左心房及氣道壓力各自在6 cmH2O和8 cmH2O。測量直徑20～50 μm的肺動(dòng)脈和肺靜脈的壓力，低氧環(huán)境[氧分壓<50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)]和常氧環(huán)境(氧分壓約100 mmHg)相比，動(dòng)脈壓力增加了92%而肺靜脈脈壓力增加了132%。Zhao等[3]觀察了分離的大鼠肺靜脈和肺動(dòng)脈對急性低氧的反應(yīng)。分離的肺動(dòng)靜脈在受到低氧刺激時(shí)，均會(huì)出現(xiàn)收縮反應(yīng)。靜脈的收縮是單時(shí)相的、持續(xù)性收縮，而動(dòng)脈對低氧的反應(yīng)卻是雙時(shí)相的，由最初的快速反應(yīng)階段及后來的緩慢而又持續(xù)的收縮階段構(gòu)成。靜脈對急性低氧誘導(dǎo)的肺血管收縮幅度要比動(dòng)脈更大。與動(dòng)脈不同，剝離內(nèi)皮并不會(huì)影響靜脈對低氧的反應(yīng),顯示內(nèi)皮細(xì)胞在靜脈的低氧性肺血管收縮反應(yīng)中作用不大。低氧的程度對靜脈對低氧的反應(yīng)也有影響：靜脈對血管收縮的反應(yīng)隨著低氧的加重而增加。在另一項(xiàng)分離的牛的肺靜脈的實(shí)驗(yàn)中[4]，肺動(dòng)靜脈在保留血管內(nèi)皮時(shí)，肺靜脈比動(dòng)脈對低氧有更強(qiáng)的收縮反應(yīng)。與Zhao等[3]的研究一致，在沒有血管內(nèi)皮存在下，只有肺靜脈有收縮反應(yīng)。分離的羔羊的肺靜脈在低氧時(shí)肺靜脈的壓力也增高[5-6]。

同動(dòng)脈一樣，鉀離子、鈣離子通道參與急性低氧肺靜脈收縮反應(yīng)。 Dospinescu等[5]使用豬的肺血管進(jìn)行實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，85%的離體肺靜脈環(huán)對急性低氧會(huì)出現(xiàn)快速短暫的收縮反應(yīng)。在無鈣溶液中或含鈣溶液但加了鈣離子拮抗劑尼非地平的溶液中，肺靜脈的急性低氧收縮反應(yīng)幅度會(huì)明顯下降，提示鈣離子在肺靜脈收縮中發(fā)揮作用。使用鉀離子通道拮抗劑四氨基吡啶會(huì)降低急性反應(yīng)的基線值44%，無鈣溶液和鈣離子拮抗劑則會(huì)抑制這種效果，提示鉀離子參與其中，其作用與鈣離子相關(guān)。為進(jìn)一步探討鉀離子通道在其中的作用，在體外對肺靜脈平滑肌細(xì)胞電生理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，電壓依賴性鈣通道涉及到其機(jī)制。低氧會(huì)抑制鉀通道的表達(dá)和功能，提高細(xì)胞膜靜息電位，從而激活電壓依賴性鈣通道，增加細(xì)胞內(nèi)的鈣離子。這一研究部分解釋了急性低氧肺靜脈收縮的機(jī)制。Tracey等[6]在豚鼠的分離的肺小靜脈(116±2) μm，也發(fā)現(xiàn)了低氧和無氧狀態(tài)下肺靜脈的收縮，同樣發(fā)現(xiàn)該收縮是鈣依賴性的，且與PH有關(guān)。該研究把股靜脈和肺靜脈做比較，在低氧和無氧下，肺靜脈均有持續(xù)的收縮，而股靜脈卻無明顯的反應(yīng)。肺靜脈對低氧的反應(yīng)是快速持續(xù)，而且在恢復(fù)常氧后，該收縮反應(yīng)會(huì)很快消失。鈣離子和液體的pH值對收縮反應(yīng)也有影響：無鈣溶液中，該反應(yīng)受到抑制；增加pH值會(huì)增加收縮反應(yīng)，降低pH值則降低收縮反應(yīng)。體外實(shí)驗(yàn)部分，在豬肺靜脈平滑肌細(xì)胞[5]，也發(fā)現(xiàn)鉀通道與低氧性肺靜脈平滑肌細(xì)胞的收縮有關(guān)。

一氧化氮(nitricoxide，NO)是肺動(dòng)脈的重要的舒張因子，在靜脈中也發(fā)揮一定作用。Zhang 等[7]報(bào)道NO和血管內(nèi)皮超極化因子參與肺靜脈的調(diào)節(jié)。該研究從豬提取出肺動(dòng)靜脈的血管條測量它們對NO刺激的收縮和舒張反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)NO介導(dǎo)的肺靜脈舒張作用弱于肺動(dòng)脈。分離COPD患者的手術(shù)標(biāo)本的肺血管發(fā)現(xiàn)，中重度的COPD患者肺靜脈的內(nèi)皮細(xì)胞依賴性的血管舒張下降[8]。COPD患者內(nèi)皮功能受損與NO和內(nèi)皮超極化因子這兩個(gè)途徑均相關(guān)。內(nèi)皮NO的釋放的下降與內(nèi)皮NO合成酶及其磷酸化的表達(dá)相關(guān)。在一項(xiàng)研究中Hillier等[9]分離了犬的肺，并給予機(jī)械通氣，體外循環(huán)，并設(shè)定了不同的微血管壓力：高壓(16.4±2.4) mmHg和低壓(7.5±2.7) mmHg。觀察了<70 μm的微血管在缺氧下動(dòng)靜脈血管管徑的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不論動(dòng)靜脈，不論高壓和低壓，在低氧條件下，肺血管均明顯收縮。而在低氧環(huán)境中同時(shí)吸入NO，則不再出現(xiàn)低氧引起的血管直徑的改變。在牛分離的肺靜脈的實(shí)驗(yàn)中，使用緩激肽可以誘導(dǎo)肺靜脈的血管舒張，而該舒張反應(yīng)可以被NO合成酶抑制劑N′-硝基-L-精氨酸完全阻斷[4]。在另外一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，低氧會(huì)引起肺靜脈收縮，如果給予NO合成酶抑制劑N′-硝基-L-精氨酸甲酯鹽酸鹽后，這種低氧性肺靜脈收縮反應(yīng)會(huì)顯著增加[10]。一項(xiàng)研究將懷孕的羊置于海拔3 801 m(60 mmHg)的地區(qū)110 d，也發(fā)現(xiàn)NO參與了肺靜脈的收縮反應(yīng)的調(diào)節(jié)[11]。這些實(shí)驗(yàn)提示，NO在低氧性靜脈收縮中起副調(diào)控作用。

在羔羊的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，低氧刺激肺靜脈平滑肌細(xì)胞和肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的血小板活化因子合成增加[12]，而靜脈細(xì)胞增高的幅度明顯大于動(dòng)脈細(xì)胞。這可能更利于靜脈在低氧環(huán)境中維持一定的張力。

一些試驗(yàn)研究了與血管收縮密切相關(guān)的活性物質(zhì)對肺靜脈的影響，這對理解和進(jìn)一步研究肺靜脈在低氧中的作用有一定的意義。Rieg等[13]將雌性豚鼠的肺用切割成300 μm厚的片狀，加入不同的血管活性藥物孵育后1～2 d，測量血管橫斷面積。通過比較其面積的變化，繪制劑量反應(yīng)曲線。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對腎上腺素能受體α受體激動(dòng)劑的收縮作用和β受體的舒張作用，肺靜脈比肺動(dòng)脈的反應(yīng)更明顯。血管加壓素和血管緊張素受體Ⅱ各自通過V1a蛋白和G蛋白偶聯(lián)受體引起肺靜脈的收縮，而肺動(dòng)脈卻對此無反應(yīng)。內(nèi)皮素1可以引起靜脈收縮,靜脈給予大鼠不同濃度的內(nèi)皮素1(根據(jù)體質(zhì)量分別為0.1、1、10 μg/kg)10 min后，肺部循環(huán)系統(tǒng)灌入甲基丙烯酸甲酯,電子顯微鏡掃描顯示，靜脈比動(dòng)脈收縮更明顯，隨著內(nèi)皮素1劑量的增加，靜脈血管的管徑逐漸減少[14]。Persson等[15]將新鮮分離出來的肺靜脈和肺動(dòng)脈給予多種活性物質(zhì)觀察收縮反應(yīng)。去甲腎上腺素和角奎毒素引起的血管收縮在肺動(dòng)脈要明顯比靜脈強(qiáng)烈。而內(nèi)皮素引起的收縮在動(dòng)靜脈無明顯變化。

2慢性低氧肺靜脈重塑

異常的肺動(dòng)脈收縮以及血管壁的增厚是暴露于低氧的肺的主要特征，慢性低氧也會(huì)引起肺靜脈血管的改變，早在1978年，Dingemans和Wagenvoort[16]用電鏡觀察了暴露于低氧大鼠的肺靜脈的形態(tài)學(xué)改變，為暴露于低氧的小的肺靜脈的肺血管收縮提供了形態(tài)學(xué)證據(jù)。大鼠經(jīng)過4日至4周的低氧后，不僅肺動(dòng)脈，肺靜脈上也會(huì)出現(xiàn)中膜肥厚。大鼠在低氧[(435±10) mmHg]2周后[17]，其肺靜脈和動(dòng)脈的順應(yīng)性下降。與常氧飼養(yǎng)的對照組相比，肺靜脈的血管阻力增加了50%。肺血管收縮的病理學(xué)表象也同樣可以在肺靜脈見到。有學(xué)者報(bào)道了低氧后小鼠肺靜脈的超微結(jié)構(gòu)的變化[18]，小鼠暴露于380 mmHg高海波地區(qū)的4周后，在內(nèi)皮細(xì)胞、囊泡聚集表面、內(nèi)皮下的細(xì)胞，包含有肌絲和致密體的細(xì)胞顯著增多，提示細(xì)胞收縮增強(qiáng)的一些特點(diǎn)也出現(xiàn)，如肌小節(jié)的寬度增加、膜小窩形成、糖原沉積。在這些變化可能是平滑肌細(xì)胞的對收縮的適應(yīng)性反應(yīng)：低氧時(shí)血流動(dòng)力學(xué)變化增加代謝需求。最近也有報(bào)道，小鼠暴露于10%的低氧的7周后，動(dòng)靜脈均出現(xiàn)新生動(dòng)脈肌化[19]。其他一些實(shí)驗(yàn)也證實(shí)低氧肺血管重塑的發(fā)生[20]。

與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)一致，人的標(biāo)本的也發(fā)現(xiàn)肺靜脈的重塑。很早以前，Wagenvoort和Wagenvoort[21]就報(bào)道在COPD的患者中，不僅有肺動(dòng)脈的改變，而且有肺靜脈的損傷，表現(xiàn)為中膜肥厚和動(dòng)脈化和內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞向遠(yuǎn)端滲入，表明肺泡低氧不僅影響肺動(dòng)脈，也影響肺靜脈。Chazova等[22]收集了19例原發(fā)性PH的患者標(biāo)本和7例無心肺疾病的肺組織對照，在19例患者中，除了發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈內(nèi)膜中膜和外膜增厚以外，10例患者的直徑<250 μm的肺靜脈的內(nèi)膜和外膜也出現(xiàn)增厚。

3肺靜脈重塑的機(jī)制

關(guān)于低氧引起肺靜脈重塑的機(jī)制的研究并不多。內(nèi)皮素1 涉及到肺靜脈的重塑。有學(xué)者研究了缺氧時(shí)內(nèi)皮素在大鼠靜脈的表達(dá)[20]：暴露于缺氧環(huán)境7 d和14 d，肺小靜脈的內(nèi)皮素1、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶、內(nèi)皮素受體的表達(dá)均增加。在另一個(gè)報(bào)道中[23]，雄性大鼠置于在10%氧氣中3周后分離肺血管觀察動(dòng)靜脈對血管活性藥物的反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，缺氧組內(nèi)皮素1誘導(dǎo)的肺靜脈收縮反應(yīng)下降而角奎毒素誘導(dǎo)的肺靜脈收縮反應(yīng)增加。新生豬低氧暴露3 d后，肺靜脈平滑肌細(xì)胞面積增加，對內(nèi)皮素1的收縮反應(yīng)也增加[24]。

在動(dòng)脈的低氧性肺血管重塑中，使用酪氨酸激酶抑制劑可以降低PH。在肺靜脈，酪氨酸通路同樣涉及到低氧靜脈重塑，Gao等[25]將懷孕后母羊在分為兩組，一組在高海波地區(qū)飼養(yǎng)110 d左右，另一組置于常氧環(huán)境飼養(yǎng)，在胎兒接近成熟后(約140 d)，分娩提取遠(yuǎn)端肺靜脈。低氧組織的酪氨酸激酶蛋白表達(dá)增加且活性增加。酪氨酸激酶蛋白Ⅱ表達(dá)下降，活性下降。離子通道在肺動(dòng)脈的慢性肺血管重塑中發(fā)揮重要作用，可能在肺靜脈重塑中也發(fā)揮重要作用。尚未發(fā)現(xiàn)低氧對肺靜脈離子通道的研究的報(bào)道，然而這些與肺動(dòng)脈重塑密切相關(guān)的重要的離子通道在肺靜脈的表達(dá)本身就有重要意義。細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加是肺動(dòng)脈在低氧時(shí)發(fā)生血管重塑的核心環(huán)節(jié)，鈣離子通道影響細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度[26]。一共有3種鈣離子通道：電壓依賴型鈣離子通路、儲(chǔ)備操控性離子通路、受體操控性離子通路。與電壓依賴性鈣通道相關(guān)的鉀離子通路 (Kv1.5和Kv2.1) 同樣在肺靜脈表達(dá)[27]。經(jīng)典瞬間受體電位通道蛋白(transient receptor potential cation channels，TRPC)蛋白是重要的鈣通道蛋白涉及儲(chǔ)備操控性和受體操控性離子通路[28]，Wang等[29-30]發(fā)現(xiàn)，缺氧時(shí)肺動(dòng)脈的平滑肌TRPC1、6的蛋白表達(dá)增高，儲(chǔ)備操控性鈣內(nèi)流增高使得缺氧時(shí)細(xì)胞內(nèi)的鈣離子升高，引起血管重塑。Peng等[31]對靜脈的鈣通道進(jìn)行了研究發(fā)現(xiàn)，鈣離子通道相關(guān)組成蛋白TRPC也在肺靜脈表達(dá)，并且也具有動(dòng)脈細(xì)胞電壓依賴性鈣內(nèi)流的儲(chǔ)備操控性鈣內(nèi)流。這些在肺動(dòng)脈低氧重塑發(fā)揮重要作用的離子通道在肺靜脈必然會(huì)發(fā)揮重要作用。目前相關(guān)的研究仍在進(jìn)行中。

4結(jié)語

總之，肺靜脈對急性低氧存在著明顯的收縮反應(yīng)，甚至反應(yīng)幅度比肺動(dòng)脈還大。在慢性缺氧條件下，肺靜脈同樣出現(xiàn)血管重塑。這種對急性低氧的收縮反應(yīng)和慢性低氧的血管重塑與鉀通道、鈣通道、pH值、NO、血小板活化因子、酪氨酸激酶及內(nèi)皮素有關(guān)。全面理解低氧對肺靜脈的影響尚需大量的進(jìn)一步研究。對肺靜脈在低氧中作用及機(jī)制的認(rèn)識(shí)必將為低氧相關(guān)性心肺疾病的防治帶來新的思考。例如，靜脈對急性低氧刺激的收縮反應(yīng)大，靜脈在低氧中的肺血管阻力增加，可能與嚴(yán)重低氧時(shí)發(fā)生肺水腫有關(guān)。而在慢性缺氧性疾病如COPD中，肺靜脈的低氧性肺血管收縮和重塑對疾病的影響也值得探討。

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Hypoxia-induced Pulmonary Vein Constriction and RemodelingXULei,FUXiu-hua.(DepartmentofRespiratoryMedicine,theAffiliatedHospitalofInnerMongoliaMedicalUniversity,Hohhot010059,China)

Abstract：Pulmonary hypertension (PH) may occur as a complication of chronic obstructive pulmonary disease and progressively leads to chronic cor pulmonale.In the pulmonary vasculature,exposure to hypoxia is associated with vasoconstriction and vasculature remodeling which contributes to PH.Pulmonary vessels consist of the arteries,microvessels,and veins.In the past,pulmonary arteries attracted much attention while pulmonary veins were seen simply as conduit vessels and were overlooked.Increasing evidence indicates an important role of pulmonary vein in regulation of pulmonary circulation.Hypoxia also could cause contraction and remodeling in the pulmonary vein.

Key words：Chronic obstructive pulmonary disease； Pulmonary hypertension； Pulmonary vein

收稿日期：2014-08-11修回日期：2014-11-25編輯：相丹峰

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金(81460011)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.031

中圖分類號：R542.54

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號：1006-2084(2015)14-2580-03