RNA干擾技術在腫瘤基因治療中的研究進展

曹大龍(綜述)，劉黎明(審校)

(蚌埠醫學院第一附屬醫院呼吸與危重癥醫學科，安徽 蚌埠 233000)

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RNA干擾技術在腫瘤基因治療中的研究進展

曹大龍△(綜述)，劉黎明※(審校)

(蚌埠醫學院第一附屬醫院呼吸與危重癥醫學科，安徽 蚌埠 233000)

摘要：RNA干擾(RNAi)技術是利用雙鏈RNA，高效、特異性降解細胞內同源信使RNA，從而阻斷特定基因表達，使細胞出現靶基因缺失的表型。與反義寡聚核苷酸技術相比，RNAi技術具有更高的特異性，是更有效的方法。目前，RNAi技術是腫瘤基因治療領域的一個熱點技術，它抑制癌基因表達及腫瘤血管生成，沉默細胞凋亡相關基因、腫瘤轉移相關基因及腫瘤耐藥相關基因，在腫瘤基因治療領域顯示出廣闊的應用前景。

關鍵詞:腫瘤；RNA干擾技術；小干擾RNA；治療

腫瘤是多基因、多因素、多階段疾病相互作用的結果。現在臨床上對于惡性腫瘤所應用的方法，如放、化療已經到達一個瓶頸階段，效果沒有突破性的進展，只能起到抑制腫瘤細胞的作用。并且，化療藥物的不良反應比較大，有些患者由于腫瘤影響，體質較差，免疫力非常弱，放、化療的不良反應可能會讓患者更受折磨。RNA干擾(RNA interference,RNAi)技術對于內源性基因和外源性基因均有明顯的沉默作用[1]，可以抑制腫瘤多個不同的基因，而且抑制作用互不影響，為多基因、多因素、多階段疾病相互作用引起的腫瘤的治療提供了可能。此外，RNAi引起的是轉錄后特異的基因沉默，導致與雙鏈RNA序列同源的信使RNA(messenger RNA,mRNA)降解[2]，因而避免了對機體系統的不必要干擾，因此RNAi治療腫瘤具有高度靶向性、特異性和安全性。RNAi技術作為基因沉默研究的有力工具，在基因治療、制藥及基因研究中發揮重要作用?，F對RNAi技術在腫瘤基因治療研究進展進行綜述。

1RNAi抑制癌基因的表達

RNAi技術應用于治療腫瘤，對癌基因過表達的腫瘤，通過癌基因敲除的方法，抑制癌基因的表達，從而達到治療腫瘤的目的。目前的方法主要是關閉表達或使其產物失活。絲/蘇氨酸蛋白激酶基因是絲/蘇氨酸蛋白激酶家族中的一員，參與腫瘤的生長、分化、轉移和生存。絲/蘇氨酸蛋白激酶是一種致癌基因,在多種腫瘤中高表達[3]。絲/蘇氨酸蛋白激酶被證實是腫瘤基因治療的合適靶點。Zhang等[4]針對絲/蘇氨酸蛋白激酶基因將一段小干擾RNA (small interfering RNA,siRNA)轉染白血病患者的體外細胞，檢測出AKT基因的mRNA和蛋白質水平表達顯著下調。Slug基因在結直腸癌細胞中顯著高表達，被證明是癌癥基因治療的理想靶點。Qian等[5]利用RNAi技術將人工合成的短發卡RNA(short hairpin RNA,shRNA)轉染結直腸細胞HCT116細胞株，抑制Slug基因的表達，顯著抑制癌細胞的生長、浸潤。潛伏膜聯蛋白2A在鼻咽癌發生、發展中發揮關鍵作用。在鼻咽癌細胞株和C666-1細胞株體外實驗中，Ying等[6]利用RNAi技術，沉默潛伏膜聯蛋白2A基因，抑制其表達。結果發現，腫瘤細胞阻滯在G0/G1期，促進腫瘤細胞凋亡，腫瘤細胞生長明顯抑制[7]。因此，可以通過RNAi技術沉默癌基因，抑制腫瘤生長。

肺癌細胞株H1650群旁細胞高表達膜聯蛋白A2和胚胎干細胞關鍵蛋白，對傳統的化療方法產生耐藥。針對膜聯蛋白A2，Andey等[7]設計shRNA轉染H1650細胞，結果顯示膜聯蛋白A2基因的mRNA表達量顯著降低，蛋白表達下降約92%。進一步在動物實驗發現，轉染shRNA的小鼠，腫瘤質量減少到以前的19%。

肺癌的組織和細胞系中尾肢同源蛋白2(pygopus homolog 2,Pygo2)基因高表達，而且Pygo2表達水平與胞質中β聯蛋白水平有關。Zhou等[8]利用RNAi技術，使用shRNA敲除肺癌細胞中表達的Pygo2基因，檢測β聯蛋白水平和依賴性β聯蛋白/T細胞因子轉錄活性顯著下降，表明Pygo2可以激活Wnt信號通路，并進一步證實抑制Pygo2基因表達則抑制Wnt信號通路。同時檢測裸鼠移植瘤模型，Pygo2 shRNA抑制肺癌細胞增殖，因此推測，可以通過使用RNAi技術抑制Pygo2表達用于肺癌治療。

2RNAi抑制腫瘤血管生成

血管生成是腫瘤形成、生長、轉移的必要條件，抑制腫瘤血管生成則可以抑制腫瘤細胞的生長及轉移，因此，抑制腫瘤血管生成成為治療惡性腫瘤的一個有吸引力的靶標。腫瘤血管形成依賴于腫瘤細胞分泌的血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)誘導和調節，其結合于腫瘤血管的內皮細胞的VEGF受體。下調VEGF受體2表達的似乎是一個可行的選擇，以抑制腫瘤血管生成[9]。Ding等[10]將人工合成的siRNA轉染乳腺癌細胞，降低VEGF表達水平，抑制腫瘤內微血管的形成。Hu等[11]通過RNAi技術，降低宮頸癌細胞中VEGF表達，結果顯示VEGF的表達顯著抑制，宮頸癌細胞凋亡率顯著增加，進一步證實抑制VEGF的表達可增強宮頸癌放療敏感性。Hobel等[12]在皮下腫瘤異種移植小鼠模型中，利用siRNA降低VEGF的表達，從而降低腫瘤細胞的增殖和血管生成，并且小鼠未變現出不良反應。因此推測，可以通過RNAi技術抑制腫瘤血管生成，可進一步達到治療腫瘤的目的。

3RNAi對細胞凋亡相關基因的沉默作用

細胞凋亡是多基因嚴格控制的過程，這些基因在種屬之間非常保守，如Bcl-2家族、caspase家族、癌基因如c-myc、抑癌基因p53等。它們既有抗凋亡作用，也有促凋亡的作用。因此，利用RNAi技術沉默或下調腫瘤細胞中抗凋亡的基因或蛋白的表達，對腫瘤治療具有重要的理論意義和實踐價值。

Bcl-2蛋白是AKT下游抗凋亡Bcl-2家族中的一員，在許多腫瘤細胞，如乳腺癌、前列腺癌、肝癌等，Bcl-2蛋白表達水平明顯升高[13]，Liu和Lu[14]利用化學合成的siRNA轉染胃癌細胞株BGC823，沉默Bcl-2基因，抑制Bcl-2蛋白表達，使BGC823細胞凋亡率顯著下降，同時siRNA增強腫瘤細胞對放療的敏感性。

現已發現，存活蛋白在所有常見惡性腫瘤中表達，如乳腺癌、胃癌、腎癌、黑色素癌、腸癌、神經母細胞瘤和卵巢癌等，而在正常組中無表達。因此，可通過RNAi沉默存活蛋白表達，抑制腫瘤抗凋亡作用，對機體不產生有害影響。Liu等[15]將針對存活蛋白設計的siRNA轉染肝癌細胞株HepG2和SMMC7721中使用半定量實時逆轉錄聚合酶鏈反應及蛋白質印跡法檢測出存活蛋白的表達明顯抑制，腫瘤細胞生長明顯減慢。趙留芳等[16]設計合成存活蛋白靶向的shRNA，注射到鼻咽癌裸鼠移植瘤內，小鼠腫瘤組織中存活蛋白表達明顯抑制，腫瘤細胞凋亡增加，腫瘤細胞生長減緩，并未對小鼠的肝、腎產生不利影響。

p53蛋白是大家熟知的腫瘤抑制蛋白。人類乳腺癌細胞表達突變型p53蛋白具有抗凋亡作用。Braicu等[17]利用RNAi技術，抑制三陰乳腺癌人類細胞株(Hs578T)中p53蛋白的表達。結果發現，p53表達明顯下調，促進腫瘤細胞的凋亡，抑制腫瘤細胞增殖。因此認為，RNAi可以作為有前途的治療三陰乳腺癌的策略。

4RNAi對腫瘤轉移相關基因的沉默作用

RhoC蛋白GTP酶是Ras超家族小分子量G蛋白成員。近年來研究表明，RhoC蛋白參與惡性腫瘤的發生和發展。同時，RhoC蛋白的過量表達與惡性腫瘤的侵襲轉移密切相關[18]。Wang等[19]設計針對RhoC的shRNA質粒，轉染入體外細胞，發現顯著抑制RhoC的mRNA和RhoC蛋白的表達；腫瘤轉移相關基因1 (metastasis-associated 1,MTA1)與許多癌癥發生有關，并增加腫瘤轉移和浸潤細胞的潛力。Zhang等[20]利用化學合成的針對MTA1基因的siRNA，轉染喉癌細胞株HEP-2，結果表明，MTA1促進HEP-2細胞的侵襲、黏附和遷移行為，RNAi技術顯著降低了MTA1的表達及癌癥細胞的惡性表型，抑制了喉癌的轉移及進展。

研究發現,細胞絨毛蛋白(Ezrin)在多種腫瘤中高表達，且在腫瘤的浸潤、轉移機制中發揮重要作用[21]。高轉移性人乳腺癌細胞株高表達Ezrin mRNA和Ezrin蛋白，Li等[22]使用化學合成的shRNA轉染乳腺癌細胞，成功沉默Ezrin表達，顯著抑制癌細胞生物學活性和侵襲性；Ezrin基因在骨肉瘤細胞株MG63高表達，Shang等[23]使用RNAi技術降低Ezrin表達，促進MG63細胞凋亡，同時抑制MG63細胞的增殖；miRNA-183被認為是一種抑制腫瘤的miRNA，在骨肉瘤的細胞和組織中，miRNA-183表達水平降低。Zhu等[24]研究發現，miR-183的表達水平與骨肉瘤的肺轉移和局部復發顯著相關；骨肉瘤中miRNA-183表達水平與Ezrin基因的mRNA和蛋白水平呈負相關關系，正常表達水平中miRNA-183可下調Ezrin基因的表達，抑制骨肉瘤的遠處轉移。因此，推測可通過RNAi技術，干擾腫瘤轉移相關基因的表達，抑制腫瘤的侵襲性和轉移能力。

5RNAi對腫瘤耐藥相關基因的沉默作用

多藥耐藥性(multi drug resistance，MDR)是指腫瘤細胞長期接觸某一化療藥物，產生的不僅對此種化療藥物耐藥性，而且可對其他結構和功能不同的多種化療藥物產生交叉耐藥性。這是腫瘤細胞免受化療藥物攻擊的最重要的防御機制，也是導致化療失敗的主要原因之一。近年來，科學研究使用RNAi技術沉默腫瘤耐藥相關基因的表達，逆轉腫瘤MDR，同時結合抗腫瘤化療藥物，對多藥耐藥腫瘤進行治療。

5.1逆轉蛋白相關腫瘤耐藥腫瘤耐藥與多種因素有關，如MDR1基因及其編碼的P糖蛋白介導的耐藥，多藥耐藥相關蛋白、肺耐藥蛋白表達增加等。Tang等[25]發現在多重耐藥肝癌細胞株Bel/FU中，組蛋白賴氨酸N-甲基轉移酶表達升高，采用RNAi技術沉默其表達，下調MDR1及其編碼的糖蛋白的表達，可促進多耐藥腫瘤細胞的凋亡，使細胞阻滯在G1/S期。Zhao等[26]將化學合成的shRNA轉染膠質母細胞瘤細胞系BT-325，成功抑制了MDR1基因的轉錄和P糖蛋白的翻譯，增加了BT-325細胞對抗腫瘤化療的敏感性。Yin等[27]利用RNAi技術，分別針對MDR基因和存活蛋白基因合成兩個不同的shRNA，轉染到耐強力霉素的乳腺癌小鼠模型上，同時聯合強力霉素治療小鼠腫瘤，實驗結果測得小鼠腫瘤組織中P糖蛋白和存活蛋白水平顯著下調，小鼠腫瘤體積明顯縮小，小鼠病死率明顯下降。Wang等[28]利用人工合成的siRNA轉染人耐藥卵巢癌細胞株(OVCAR8/ADR)中，有效地抑制P糖蛋白的表達，從而恢復OVCAR8/ADR的對腫瘤化療藥物敏感性。Chen等[29]利用RNAi技術，抑制肺癌細胞株801D的單絲氨酸蛋白激酶1基因表達和蛋白翻譯，抑制癌細胞的遷移和浸潤，增強癌細胞對化療藥物的敏感性。為探討E2F轉錄因子1(E2F transcription factor 1,E2F-1)基因沉默對人胃癌耐藥細胞株SGC-7901/DDP對順鉑敏感性的影響。廉超等[30]利用RNAi技術，沉默E2F-1基因表達，轉染耐藥細胞株SGC-7901/DDP，實驗結果顯示E2F-1 mRNA及蛋白表達水平顯著下降。對順鉑的半數最大抑制濃度顯著降低，腫瘤細胞凋亡率顯著提高，細胞周期阻滯于G0/G1期,沉默E2F-1基因還有效提高了腫瘤細胞對順鉑的敏感性?？追脖氲萚31]將針對E2F-1基因的慢病毒載體質粒注射耐藥小鼠腫瘤組織內，實驗數據顯示，相對于對照組小鼠，E2F-1沉默組的小鼠腫瘤組織中E2F-1基因mRNA和蛋白質表達水平顯著下降，同時腫瘤的生長速率顯著下降，腫瘤細胞凋亡率顯著升高。

5.2逆轉凋亡基因相關腫瘤耐藥細胞凋亡是在基因調控下的細胞程序性死亡過程，腫瘤細胞可通過逃逸凋亡或拮抗凋亡獲得生存，即產生MDR[32]。Zhang等[33]構建慢病毒介導的siRNA質粒，轉染耐藥人類骨肉瘤細胞株MG63，從而抑制細胞周期蛋白D1和Bcl-2的表達，抑制癌細胞的增殖，增強癌細胞對阿霉素化療的敏感性。高表達的細胞因子誘導凋亡因子1可以增強乳腺癌對化療藥物的耐藥性，Wang等[34]通過RNAi沉默細胞因子誘導凋亡因子1在多藥耐藥乳腺癌裸鼠中的表達，同時結合化療藥物抗腫瘤治療，顯著抑制小鼠腫瘤的生長。Zou等[35]將外源性siRNA轉染入肺癌細胞株H1975中，從而抑制Bcl-2表達，誘導肺癌細胞凋亡，此外增強吉非替尼對肺癌細胞的促凋亡作用和逆轉肺癌細胞對表皮因子受體酪氨酸激酶抑制劑耐藥性。

通過大量實驗研究顯示，RNAi技術可以降低甚至逆轉腫瘤耐藥，增加腫瘤對化療的效果，達到治療癌癥的目的，為人類腫瘤治療提供新穎和有前途的解決方案。

6小結

RNAi技術在腫瘤治療方面具有廣泛的應用前景，目前，RNAi技術僅僅停留在體外及動物實驗水平，存在諸多的問題需要解決。首先，siRNA不僅與腫瘤靶基因特異性結合，還可與非靶基因結合而導致非靶基因沉默，這種現象稱為siRNA的脫靶效應(off-target effect)[36]。siRNA相關的脫靶效應主要分為以下3類：抑制非靶基因的表達、誘導干擾素反應、引起RNAi的飽和效應。這種脫靶效應的產生嚴重影響RNAi的應用，已成為RNAi技術腫瘤基因治療面臨的重要問題。目前的解決方法是從siRNA的設計、特異性修飾等方面出發，結合生物信息學預測，尋找解決RNAi脫靶的方法，但這只是一種相對的方法；其次，siRNA可能與內源性的微RNA產生競爭，使原本一些由miRNA調控的腫瘤基因表達失調，影響機體細胞的病理生理。再次，外源性RNA片段體內轉染效率低下，隨著納米轉運技術的不斷改進，siRNA的轉運問題將得到妥善解決。最后，RNAi在人體內能否長期存在并發揮作用，以及RNAi在人體內的安全性等問題，這也是值得考慮的。

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Research Progress of RNA Interference in Tumor Gene TherapyCAODa-long,LIULi-ming.(DepartmentofRespiratoryandCriticalCareMedicine,theFirstAffiliatedHospitalofBengbuMedicalCollege,Bengbu233000,China)

Abstract：RNA interference(RNAi) technology triggers the degradation of a homologous messenger RNA with high efficiency and specificity by double-stranded RNA,thus blocks the specific gene expression,and causes the cells lack of target genes phenotypic.Compared with the antisense oligonucleotide technology,RNAi technology has a higher specificity,and is a more effective method.Currently,RNAi technology is a hot technology in the field of tumor gene therapy,which inhibits the expression of oncogenes and tumor angiogenesis,silences apoptosis-related genes,tumor metastasis-related genes and tumor resistance-related genes.RNAi technology shows wide application prospects in the field of tumor gene therapy.

Key words:Tumor; RNA interference; Small interfering RNA; Therapy

收稿日期：2014-09-12修回日期：2014-12-03編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.026

中圖分類號：R73

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)14-2566-04