多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑新輔助化療對(duì)肺癌手術(shù)患者的療效觀察

趙心想，路玉李，徐二曼，李明明，紀(jì)攀攀，李 勇

(1.河北省饒陽縣人民醫(yī)院內(nèi)四科，河北 饒陽 053900；2.哈勵(lì)遜國際和平醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 衡水 053000；3.河北省饒陽縣人民醫(yī)院內(nèi)一科，河北 饒陽 053900；4.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院胸外科，河北 石家莊 050011)

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·論 著·

多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑新輔助化療對(duì)肺癌手術(shù)患者的療效觀察

趙心想1，路玉李2，徐二曼3，李明明1，紀(jì)攀攀3，李 勇4*

(1.河北省饒陽縣人民醫(yī)院內(nèi)四科，河北 饒陽 053900；2.哈勵(lì)遜國際和平醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 衡水 053000；3.河北省饒陽縣人民醫(yī)院內(nèi)一科，河北 饒陽 053900；4.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院胸外科，河北 石家莊 050011)

目的觀察多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑新輔助化療對(duì)肺癌的療效和安全性。方法64例肺癌患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各32例。治療組采取多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑新輔助化療2個(gè)周期，化療結(jié)束后3～4周再進(jìn)行手術(shù)；對(duì)照組直接進(jìn)行手術(shù)切除。觀察2組根治性切除率、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率以及術(shù)后3年生存率。結(jié)果2組均順利完成手術(shù)，治療組手術(shù)根治性切除率為93.8%(30/32)，明顯高于對(duì)照組的75.0%(24/32)(P<0.05);治療組3年生存率58.1%(18/31)，明顯高于對(duì)照組的30.0%(9/30)(P<0.05)；治療組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為31.3%(10/32)，與對(duì)照組的25.0%(8/32)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組均無手術(shù)死亡病例。結(jié)論術(shù)前多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑新輔助化療有助于提高肺癌根治性切除率，提高患者的生存率，不增加并發(fā)癥的發(fā)生率，值得在臨床推廣。

肺腫瘤；多西他賽；奈達(dá)鉑；新輔助化療doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2015.11.020

肺癌是臨床上常見的惡性腫瘤之一，隨著大氣環(huán)境污染的加劇，吸煙人群的增加，其發(fā)病率和病死率不斷攀升，現(xiàn)已位居惡性腫瘤之首[1]。目前對(duì)于肺癌的治療仍以手術(shù)切除為主，然而大多數(shù)患者在就診時(shí)已處于局部中晚期，單純手術(shù)難以取得理想的效果[2]。近年來，新輔助化療在臨床上的應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大，新輔助化療對(duì)局部腫瘤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶具有較好的減滅效果，可有效降低臨床分期，提高手術(shù)切除率，同時(shí)還可清除體內(nèi)的微轉(zhuǎn)移灶，進(jìn)而清除了癌癥轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的根源。新輔助化療已成為目前研究的熱門課題。多西他賽是半合成紫衫類衍生物，抗癌譜較廣，具有抑制癌細(xì)胞分裂和增殖的作用。本研究采取隨機(jī)分組的研究方法，術(shù)前新輔助化療應(yīng)用多西他賽及奈達(dá)鉑的方案，與直接手術(shù)組進(jìn)行對(duì)比，觀察其在肺癌治療中的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年2月—2011年11月河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院和河北省饒陽縣人民醫(yī)院收治的經(jīng)組織病理學(xué)確診為肺癌的患者64例，按國際TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，均屬Ⅲ期患者。排除患有其他心肺疾病、肝腎疾病、免疫性疾病、血液性疾病、感染性疾病的患者。所有患者預(yù)計(jì)生存期均超過6個(gè)月，卡氏功能狀態(tài)評(píng)分≥70分。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組各32例。治療組男性24例，女性8例，年齡36～73歲，中位年齡52歲，有吸煙史者12例；其中腺癌22例，鱗癌6例，腺鱗癌4例。對(duì)照組男性25例，女性7例，年齡37～74歲，中位年齡53歲，有吸煙史者13例；其中腺癌24例，鱗癌5例，腺鱗癌3例。所有患者均無嚴(yán)重的藥物過敏史，無其他惡性腫瘤病史。2組性別、年齡、病理類型以及臨床分期等基本情況差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

本研究經(jīng)作者所在醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并與患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 治療組進(jìn)行新輔助化療：多西他賽75mg/m2，靜脈滴注，第1天；奈達(dá)鉑25mg/m2，第1～3天，靜脈滴注；21d為1個(gè)周期，共治療2個(gè)周期。化療期間給予阿扎司瓊預(yù)防嘔吐，在多西他賽用藥前1d、用藥當(dāng)天以及用藥后第2天給予地塞米松抗過敏及預(yù)防鈉水潴留。化療結(jié)束3周后，評(píng)價(jià)化療效果并進(jìn)行手術(shù)治療。對(duì)照組采用單純手術(shù)治療。2組患者手術(shù)方法相同：對(duì)于局限在一個(gè)肺葉內(nèi)的并且沒有明顯的淋巴結(jié)腫大的孤立型肺癌，進(jìn)行肺葉切除術(shù)；累及兩葉的肺癌，進(jìn)行上、中葉或中、下葉兩葉肺切除術(shù)；位于葉支氣管的右肺上、中葉肺癌，進(jìn)行楔形袖狀肺葉切除術(shù)；累及葉支氣管開口的患者，進(jìn)行袖狀肺葉切除術(shù)[3]。

1.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)世界衛(wèi)生組織療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，其中完全緩解即腫瘤病灶完全消失，部分緩解即腫瘤病灶面積縮小50%以上，穩(wěn)定即腫瘤病灶面積減少<50%或增大<25%，總有效率為完全緩解+部分緩解。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療組新輔助化療效果 治療組化療反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后均可耐受，全部順利完成術(shù)前化療。化療結(jié)束3周后患者病灶均有不同程度減小，其中完全緩解5例，部分緩解13例，穩(wěn)定14例，總有效率為56.3%。

2.2 2組根治切除率和3年生存率比較 2組均順利完成手術(shù)，術(shù)中無肉眼癌殘留，術(shù)后病理證實(shí)切緣無癌殘留，淋巴結(jié)清掃徹底完整為根治性切除，否則為姑息性切除。治療組手術(shù)根治性切除率和3年生存率均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 2組根治切除率和3年生存率比較 (例數(shù)，%)

2.3 2組術(shù)后并發(fā)癥比較 治療組術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率為31.3%，對(duì)照組為25.0%，2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 2組術(shù)后并發(fā)癥比較 (n=32，例數(shù)，%)

3 討 論

肺癌是一種容易對(duì)鄰近組織造成侵犯的全身性疾病，由于缺乏早期有效的診斷方法，所以該病的早期診斷準(zhǔn)確率較低，大部分患者在就診時(shí)已處于中晚期，并且存在遠(yuǎn)處非顯性轉(zhuǎn)移。臨床上常采用化療等手段進(jìn)行治療，但是取得的療效不是很理想，從而導(dǎo)致該病的治愈率較低[4]。為了提高肺癌的治愈率和術(shù)后生存率，臨床工作者一直都在探索新的有效的治療模式。術(shù)前新輔助化療可以減少或消滅局部腫瘤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞，縮小病灶，消除肺癌微小轉(zhuǎn)移灶，同時(shí)也可根據(jù)化療效果評(píng)價(jià)患者對(duì)化療藥物的敏感性和反應(yīng)情況，有助于指導(dǎo)術(shù)后的輔助化療[5]。因此，新輔助化療已成為目前治療肺癌的研究熱點(diǎn)。

肺癌的常用新輔助化療方案為多西紫杉醇聯(lián)合順鉑，但是有效率較低，預(yù)后不理想。由于順鉑有嚴(yán)重的消化道反應(yīng)和腎臟毒性、聽力及神經(jīng)毒性，從而影響了其在臨床上的廣泛應(yīng)用。隨著新藥的不斷出現(xiàn)，新輔助化療方案也不斷改進(jìn)。本研究采用多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑的方案進(jìn)行探討。多西他賽屬于半合成的紫衫類抗癌藥物，屬紫杉類廣譜新型抗腫瘤藥，具有較高的細(xì)胞毒活性，目前廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤的一、二線治療。其主要作用機(jī)制是加強(qiáng)微管蛋白的聚合并抑制微管的解聚，形成穩(wěn)定的非功能性微管束，從而破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，將細(xì)胞阻斷于M期，進(jìn)而發(fā)揮其抗癌作用。體外試驗(yàn)表明該藥對(duì)多種腫瘤細(xì)胞株具有抑制作用。該藥在細(xì)胞內(nèi)的濃度比紫杉醇高3倍，且細(xì)胞內(nèi)滯留時(shí)間長，體外抗癌活性是紫杉醇的1.5倍[6]。奈達(dá)鉑是繼順鉑和卡鉑之后的第二代鉑類藥物，其抗癌機(jī)制與順鉑類似[7]。其抗癌機(jī)制主要是在腫瘤細(xì)胞內(nèi)通過抑制DNA的復(fù)制發(fā)揮作用，當(dāng)奈達(dá)鉑進(jìn)入腫瘤細(xì)胞以后，金屬鉑與配基甘醇酸酯上的醇性氧之間發(fā)生鍵的斷裂，使金屬鉑與水發(fā)生結(jié)合生成了活性物質(zhì)或者水合物等離子型化合物。配基甘醇酸酯發(fā)生斷裂后結(jié)構(gòu)變得不穩(wěn)定，被釋放后也會(huì)形成各種離子化合物，這些離子化合物通過結(jié)合DNA分子來抑制DNA的復(fù)制，最終使腫瘤細(xì)胞的生長受到抑制，發(fā)揮抗腫瘤的活性[8]。奈達(dá)鉑的水溶性約是順鉑的10倍，腎臟毒性和消化道毒性與順鉑相比也有明顯的減輕，其與順鉑、卡鉑無完全交叉耐藥性，是治療對(duì)順鉑耐藥患者的良好選擇[9]。多西他賽與奈達(dá)鉑的抗癌機(jī)制不同，但二者具有協(xié)同作用，且耐受性好，毒性不疊加，是理想的聯(lián)合用藥方案[10]。

本研究選取了64例Ⅲ期肺癌患者，其中32例進(jìn)行新輔助化療，大部分患者能夠順利度過化療期，個(gè)別患者不良反應(yīng)較大，經(jīng)積極對(duì)癥處理后均能完成化療。化療2個(gè)周期后，也有個(gè)別患者血白細(xì)胞較低，手術(shù)前給予升高白細(xì)胞的藥物進(jìn)行治療，待升至正常后手術(shù)，術(shù)后恢復(fù)順利。新輔助化療中，有5例患者腫物減小明顯，影像學(xué)無法測量腫物的大小，幾乎消失，但是術(shù)后病理仍有回報(bào)可見癌細(xì)胞，證明肺癌術(shù)前化療可以殺滅癌細(xì)胞，但是仍需要手術(shù)才能達(dá)到根治。治療組手術(shù)中的出血、粘連并不嚴(yán)重，仔細(xì)解剖，嚴(yán)格止血，都可以順利完成手術(shù)。對(duì)照組腫瘤與淋巴結(jié)較大，有些病例無法完成徹底清掃，淋巴結(jié)摘除有時(shí)會(huì)有部分殘留。研究結(jié)果顯示，治療組根治性切除率高于對(duì)照組(P<0.05)。

治療組手術(shù)后肺部、切口感染等并發(fā)癥發(fā)生率與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明術(shù)前新輔助化療安全可行。

隨訪結(jié)果顯示，治療組3年生存率高于對(duì)照組(P<0.05)，新輔助化療降低了TNM分期，提高了手術(shù)切除率和淋巴結(jié)的清掃徹底性。

本研究結(jié)果表明，采用多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑的新輔助化療，對(duì)肺癌患者安全有效，并且能夠提高根治性切除率及3年生存率。因此，該新輔助化療方案，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

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(本文編輯：許卓文)

2015-02-06；

2015-03-24

趙心想(1978-)，女，河北饒陽人，河北省饒陽縣人民醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)學(xué)士，從事內(nèi)科疾病診治研究。

*通訊作者。E-mail:liyongdoctor@126.com

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1007-3205(2015)11-1314-03