膽囊結石與糖尿病的關系

王春城(綜述)，張萬星，曹月敏(審校)

(河北省人民醫(yī)院肝膽外科，河北 石家莊 050051)

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·綜 述·

膽囊結石與糖尿病的關系

王春城(綜述)，張萬星，曹月敏(審校)

(河北省人民醫(yī)院肝膽外科，河北 石家莊 050051)

膽囊結石病；糖尿病；綜述文獻doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2015.11.037

膽囊結石合并糖尿病患者病死率較單純糖尿病患者的病死率高，且容易并發(fā)膽囊炎癥，以往對膽囊結石與糖尿病的相關研究不多，現(xiàn)復習有關文獻，就膽囊結石與糖尿病關系綜述如下。

1 膽囊結石的發(fā)病與危害

1.1 膽囊結石的發(fā)病率有逐漸增高的趨勢 膽囊結石是一種臨床常見、多發(fā)的消化系統(tǒng)疾病，可對患者造成身體及心理的雙重損害。近幾年來，隨著人們生活環(huán)境和飲食習慣的變化，膽囊結石的發(fā)病率有逐漸增高的趨勢。據(jù)統(tǒng)計，我國約有1.2億人患膽系結石，其中一半以上為膽囊結石，并且很難作出早期預防。膽囊結石在我國北方城市人口中頗為常見，女性多于男性，隨年齡增長發(fā)病率升高。據(jù)報道，通過尸檢發(fā)現(xiàn)12%的各年齡段男性體內(nèi)和24%的各年齡段女性體內(nèi)患有膽囊結石[1]。膽囊結石初期對膽囊組織的損害和功能的影響均較輕，隨結石存在時間的延長，對膽囊的損害和功能的影響逐漸加重，可發(fā)生慢性膽囊炎、急性膽囊炎、膽囊積液、膽囊萎縮、膽囊癌等病理改變，膽囊結石一旦進入膽總管可引發(fā)膽管炎和(或)急性胰腺炎[1-2]。臨床癥狀往往是由于膽囊、膽管或兩者中存在結石引起的。有學者報道，10%～30%膽系結石患者會出現(xiàn)癥狀，其中大部分患者最終需要內(nèi)鏡或手術治療[3-4]。

1.2 膽囊結石的危害 膽系結石的并發(fā)癥包括急慢性膽囊炎、梗阻性黃疸、急性胰腺炎、膽囊化膿、壞疽、穿孔和膽石性腸梗阻等。膽囊管因結石的阻塞可導致膽囊內(nèi)膽汁成分改變，進而使膽囊發(fā)生化學性炎癥。約30%的患者發(fā)生細菌性炎癥，增加膽囊積膿、壞疽和穿孔的風險[5]。最常見的感染源為革蘭陰性桿菌，約15%的病例同時會發(fā)現(xiàn)厭氧菌[6]。患者常出現(xiàn)頑固性右上腹疼痛、發(fā)熱及進食后加重。與膽絞痛相比，一般仰臥可以減輕這種疼痛。檢查可發(fā)現(xiàn)白細胞計數(shù)升高和右上腹壓痛、反跳痛及肌緊張，以及墨菲征陽性。如果患者出現(xiàn)體溫波動、心動過速和呼吸窘迫，則說明可能發(fā)生化膿性炎癥；如果患者發(fā)生彌漫性腹膜炎，則可能已經(jīng)發(fā)生膽囊穿孔。初步檢查手段仍是經(jīng)腹部超聲，但CT在確診急性膽囊炎方面與B超比較具有相同的敏感性[7]。當前，腹腔鏡膽囊切除術是治療癥狀性膽囊結石的首選方法，而膽管結石可以通過手術治療或內(nèi)鏡逆行膽胰管造影術治療[8]。無癥狀膽囊結石常因其他原因進行體檢時意外發(fā)現(xiàn)。腹部超聲是膽系結石常用的診斷方法，有時簡單的腹部攝片也會意外發(fā)現(xiàn)鈣化的膽系結石，其發(fā)生率約占10%[7]。CT掃描可發(fā)現(xiàn)較大的膽囊結石，而較小的結石需要通過薄片螺旋CT掃描才能發(fā)現(xiàn)[7]。通過對無癥狀膽囊結石患者前瞻研究顯示，診斷后發(fā)生癥狀的風險保持在較低水平，每年約為1%～4%，5～20年內(nèi)出現(xiàn)癥狀者分別為10%和20%[9]。

2 膽囊結石與糖尿病的關系

2.1 糖尿病是膽囊結石發(fā)病的危險誘因之一[10]胰島素抵抗和高胰島素血癥可能是2型糖尿病出現(xiàn)膽囊結石的高危因素，但其具體機制尚不明確。有研究報道顯示，糖尿病患者中膽囊結石的發(fā)病率為25%～30%，并且2型糖尿病發(fā)生膽囊結石的概率遠遠高于1型糖尿病[11-12]。有學者認為糖尿病一旦發(fā)病，膽囊結石發(fā)生的概率也會增加。也有學者認為2型糖尿病患者一旦發(fā)生了胰島素抵抗和高胰島素血癥，發(fā)生膽囊結石的概率也會大大增加[13]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，正常人在沒有進食或食用高脂飲食后，其膽囊的體積小于糖尿病患者[14]。一般膽囊結石發(fā)作時，可出現(xiàn)膽絞痛，表現(xiàn)為上腹部或右上腹劇痛并放射至右肩背部，同時伴有惡心、嘔吐，一旦伴發(fā)膽囊炎或胰腺炎則有畏寒、發(fā)熱。但糖尿病患者并發(fā)膽囊結石，絕大多數(shù)患者無癥狀。有些較嚴重的患者因結石堵塞膽囊管和(或)膽管，即可出現(xiàn)右上腹劇烈疼痛、惡心、嘔吐、發(fā)熱等膽絞痛和急性膽囊炎表現(xiàn)，且不易控制，甚至引起膽囊化膿、壞死和穿孔[5]。

2.2 膽結石的形成 多年的臨床和動物實驗研究表明，膽囊結石的形成與多種因素共同參與并相互作用有關[15]。膽汁中膽固醇濃度過飽和是膽囊膽固醇結石形成的最主要的生理變化。膽汁由水(>90%)、初級(膽酸鹽和鵝脫氧膽酸鹽)和次級(脫氧膽酸鹽和石膽酸鹽)膽汁鹽、膽紅素和磷脂質(zhì)(主要包括卵磷脂)組成。膽汁是膽固醇、脂類激素和脂溶性藥物的主要排泄途徑。在正常情況下，肝細胞分泌的膽固醇是單層脂質(zhì)體形式(直徑為40～200nm)，然后在膽汁鹽的作用下可轉(zhuǎn)化成更小的微膠粒(直徑為40～100A)。由于膽汁鹽循環(huán)池相對較小，過量的膽固醇會很快超過其乳化能力，留在膽汁中成為囊泡，更容易析出膽固醇晶體。盡管存在過飽和膽汁是形成膽囊膽固醇膽結石的先決條件，但是其他因素也會促成單個膽囊結石，其中包括遺傳因素、膽囊收縮功能受損和促成核因子等。血中低密度脂蛋白膽固醇就來源于膽汁中膽固醇，與此同時，膽固醇的飽和度及類脂的成分在糖尿病患者的膽汁中明顯增加[16-17]。由于7α羥化酶的催化作用，膽固醇在肝細胞內(nèi)才能合成膽汁酸。糖尿病可導致肝臟損傷，其肝臟的攝取和合成膽汁酸的能力降低，其膽汁酸池的溶劑也比正常人明顯減少。

2.3 脂代謝異常導致膽囊結石容易形成 膽囊結石的形成過程中，脂代謝異常是一個公認的危險因素，糖尿病患者機體脂代謝紊亂則是并發(fā)膽囊結石的最根本原因[18-19]。由于糖尿病患者體內(nèi)胰島素不能有效地抑制脂肪分解，且糖尿病患者又常常伴肥胖、血脂紊亂和高胰島素血癥，最終會造成肝內(nèi)合成膽固醇增加，膽汁中的膽固醇、膽汁酸與磷脂含量比例失調(diào)，膽固醇處于飽和狀態(tài)，水溶性差，容易形成結石[16]。同時由于進入肝臟的游離脂肪酸增多，刺激肝臟的代謝，膽固醇和低密度脂蛋白在肝臟中產(chǎn)生增多，在胰島素抵抗的情況下，其又可引起脂蛋白脂酶活性降低，使得低密度脂蛋白的降解緩慢，進一步導致低密度脂蛋白在血液中的含量升高，且使其轉(zhuǎn)變?yōu)楦呙芏戎鞍椎倪^程出現(xiàn)障礙，導致血液中高密度脂蛋白的濃度下降，從而使糖尿病患者的脂代謝過程發(fā)生異常，促使膽汁中的膽固醇呈過飽和狀態(tài)，促進膽囊結石的形成[16-20]。血液中膽固醇的濃度較高時，可使膽汁中膽固醇濃度同樣相應的升高，兩者共同的作用使膽汁中的膽鹽含量、膽固醇含量及卵磷酯的穩(wěn)定三角關系被打破，從而易形成膽固醇結石[18-19]。

2.4 糖尿病損害膽囊功能 糖尿病患者的膽囊收縮功能下降，膽囊排空的功能也明顯的減弱，這都與其自主神經(jīng)功能障礙有著很大的關系，這就是糖尿病性神經(jīng)源性膽囊。糖尿病合并膽囊結石的患者，與其體內(nèi)膽囊收縮素(cholecystokinin，CCK)及其受體水平降低也有著很大關系[21]。許多研究表明，糖尿病合并膽囊結石患者體內(nèi)微血管病理變化與其自主神經(jīng)病理變化十分廣泛[16,20]。由于患者血液中長期有高濃度的血糖及高糖化血紅蛋白，使血液中紅細胞黏稠度升高，在微血管發(fā)生滯留、堆積，甚至阻塞等，使血液流動變慢，阻力增加；微小血管被紅細胞阻塞，從而導致血液微循環(huán)有效灌注不足[17]。迷走神經(jīng)滋養(yǎng)血管同樣出現(xiàn)了血液的微循環(huán)障礙，從而導致神經(jīng)傳導的速度減慢，膽囊收縮程度下降，對膽囊收縮素的反應能力下降[22]，有的時候甚至沒有反應，致使膽汁在膽囊中大量瘀積，造成膽固醇出現(xiàn)結晶、析出的現(xiàn)象，促使膽囊結石形成[15,21]。

另一方面，糖尿病患者的胰島素水平增高，其后果使交感神經(jīng)相對興奮性增高，致使膽囊發(fā)生舒張[21]。然而糖尿病又能引發(fā)胃腸和肝膽中的迷走神經(jīng)分支發(fā)生病變，導致了胃腸蠕動的減弱，致使食物進入十二指腸的速度變慢，使得CCK在十二指腸和空腸黏膜中的釋放量減少，從而引起了膽囊運動受到阻礙。膽囊壁對CCK的反應也是通過迷走神經(jīng)實現(xiàn)和調(diào)節(jié)的，由于糖尿病患者支配膽囊的迷走神經(jīng)末梢出現(xiàn)問題，導致其釋放乙酰膽堿出現(xiàn)障礙，所以許多鈣離子則不能進入膽囊平滑肌細胞中，膽囊收縮功能當然也會下降[23]。因此，糖尿病患者的膽囊出現(xiàn)輕微的病變，出現(xiàn)收縮功能障礙，可引起膽汁濃縮、瘀積及膽固醇沉積，最終形成膽囊結石。另外，糖尿病患者的機體免疫功能低下，膽囊容易發(fā)生細菌感染，有利于細菌的大量繁殖，從而增加了患膽囊結石的危險因素。曾有報道，糖尿病患者的膽汁細菌培養(yǎng)陽性率高達50%～90%，其中25%～50%為梭菌屬類細菌[24]。膽囊發(fā)生細菌感染后，膽囊內(nèi)膽汁與膽囊黏膜可發(fā)生一系列病理生理變化，從而促進膽囊結石的發(fā)生[24]。

目前，膽囊結石與糖尿病的發(fā)病率均呈逐年增高趨勢，臨床膽囊結石合并糖尿病患者很常見。糖尿病患者免疫力低下，抗感染能力差，合并膽囊結石者一旦出現(xiàn)膽囊炎癥的發(fā)作，治療困難，容易發(fā)生膽囊化膿、壞疽、穿孔等嚴重并發(fā)癥，預后差，甚至危及生命。因此，深入研究膽囊結石合并糖尿病的發(fā)病機制具有重要的臨床意義。

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(本文編輯：許卓文)

2015-01-07；

2015-01-23

王春城(1976-)，男，河北石家莊人，河北省人民醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學碩士，從事肝膽外科疾病診治研究。

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1007-3205(2015)11-1362-03