宮頸癌術后紫杉醇聯合順鉑同步放化療的臨床研究

鄭建清 黃碧芬

宮頸癌術后紫杉醇聯合順鉑同步放化療的臨床研究

鄭建清 黃碧芬

目的 探索含高危因素宮頸癌根治性術后紫杉醇聯合順鉑同步放化療的療效及毒性。方.180例宮頸癌患者均行根治性手術, 術后病理證實具有高危因素, 并于術后3～4周行輔助同步放化療。治療方案：研究組(TP組)為紫杉醇135～150 mg/m2d1+順鉑25～30 mg/m2d1～3, 每3周1次同步化療。對照組(P組)為順鉑35～40 mg/m2, 每周1次同步化療。全組病例采用相同放療方案：總放療劑量45～59 Gy.1.8～2.2 Gy/次.4～5次/周。主要研究內容為5年無局部復發生存率(LRFS)、5年無瘤生存率(DFS)、5年無遠處轉移生存率(FDMS)、5年總生存率(OS)以及毒性反應。結果 全組中位隨訪期33個月(1～84個月), 未能觀察到研究組較對照組可以提高無瘤生存期、無局部復發生存期和總生存期。研究組和對照組5年無遠處轉移生存率分別為95.4%和82.6%, 差異具有統計學意義(P=0.034＜0.05)。而研究組治療期間37.8%的患者出現了3/4級白細胞下降.44.4%的患者出現嚴重骨髓抑制。結論 與順鉑相比, 紫杉醇聯合順鉑輔助同步放化療未能提高含高危因素的宮頸癌術后患者的總生存率, 但它具有提高無遠處轉移生存率的優勢, 而且除了血液學毒性外, 其毒副作用整體可接受。

宮頸癌；同步放化療；紫杉醇；順鉑

為了減少局部復發、提高生存率, 放療已被廣泛推薦作為宮頸癌行根治性子宮切除+盆腔淋巴結清掃術后的輔助治療模式。雖然一些研究報道了宮頸癌術后放療相關的生存利益, 但大多數研究顯示只有局部復發減少的獲益, 而沒有生存方面的改善。對于一些具有高危因素的患者, 如宮旁受累、淋巴結轉移、深肌層浸潤、淋巴血管間隙浸潤和非鱗狀細胞癌, 常規放療通常不太可能提高根治性子宮切除術后的宮頸癌患者的生存率［1］。隨后研究證實, 進展期宮頸癌采用放療聯合化療輔助治療可以降低治療失敗率, 并可以獲得約40%的存活優勢［2］。然而, 宮頸癌應采用何種聯合化療方案尚未有定論。為此, 作者開展了一項回顧性研究, 評估了紫杉醇聯合順鉑在具有高危預后因素宮頸癌患者術后輔助同步放化療中的臨床應用。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院2007年5月～2014年5月收治的90例采用紫杉醇聯合順鉑方案同步放化療的宮頸癌患者作為研究組, 同時設立90例采用單藥順鉑方案同步放化療的宮頸癌患者作為對照組, 對照組與研究組入組標準一致。全組病例中位年齡43歲(最小27歲, 最大70歲)。研究組和對照組FIGO分期、腫塊大小、宮旁侵犯、浸潤深度、脈管侵犯等基線條件平衡, 兩組比較差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 治療方法 所有患者均于術后3～4周開始同步放化療,均采用盆腔外照射, 6 mV X線, 四野對穿放療, 總放療劑量45～59 Gy.1.8～2.2 Gy/次.4～5次/周。研究組化療方案采用紫杉醇135～150 mg/m2d1+順鉑25～30 mg/m2d1～3, 每3周1次同步化療。對照組化療方案采用順鉑35～40 mg/m2.1次/周,共4～5次。

1.3 觀察指標 本試驗關注的研究指標為5年LRFS、5年DFS、5年FDMS、5年OS以及毒性反應等。

1.4 隨訪 具有完全隨訪資料的病例直接納入分析, 隨訪資料不全者采用電話回訪形式獲得生存資料。全組病例中位隨訪期33個月(1～84個月), 電話隨訪率100%。

1.5 統計學方法 采用SPSS20.0統計學軟件對數據進行統計分析。生存率的計算采用Kaplan-Meier法并繪制生存曲線；組間計數資料比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 生存結果 研究組和對照組5年無瘤生存率分別為93.1%和81.1%, 差異無統計學意義(χ2=2.727, P=0.099)；5年無局部復發生存率分別為95.7%和88.3%, 差異無統計學意義(χ2=2.131, P=0.144)；5年無轉移生存率分別為95.4%和82.6%, 差異有統計學意義(χ2=4.510, P=0.034)；5年總生存率分別為91.2%和82.6%, 差異無統計學意義(χ2=1.285, P=0.257)。

2.2 毒副作用 治療相關的毒副作用分析如下：治療相關的毒副作用主要為血液學毒性和胃腸道毒性。其中研究組3/4級白細胞下降發生率為37.8%(34/90), 對照組為18.9%(17/90),差異具有統計學意義(P=0.044＜0.05)；兩組病例在貧血、血小板減少方面的毒副作用差異無統計學意義(P＞0.05)。研究組3/4級急性放射性直腸炎發生率為5.6%(5/90), 對照組為6.7%(6/90), 差異無統計學意義(P=0.449＞0.05)；研究組3/4級晚期腸出血發生率為2.2%(2/90), 對照組未發現晚期腸出血,差異無統計學意義(P=0.150＞0.05)；研究組3/4級晚期膀胱反應發生率為1.1%(1/90), 對照組為2.2%(2/90), 差異無統計學意義(P=0.557＞0.05)。

2.3 治療失敗原因分析 截止到隨訪, 研究組2例出現局部復發.2例出現遠處轉移.1例同時發生局部復發和遠處轉移。對照組2例出現局部復發.5例出現遠處轉移, 6例同時發生局部復發和遠處轉移。

3 討論

盡管近年來放療設備和放療技術不斷發展和創新, 但多年來宮頸癌單純放療效果沒有獲得實質性的提高。雖然同步放化療的作用已被多個試驗證實, 但采用什么方案化療至今尚未有明確的答案, 鑒于此, 本文設計了該研究。以鉑類為基礎的同步放化療已被多個隨機對照研究證實對宮頸癌具有延長總生存、降低局部復發率的作用, 被認為是局部晚期宮頸癌標準治療方案。本文選取本院既往7年來收治的90例宮頸癌患者, 分析紫杉醇聯合順鉑作為同步化療方案對含高危因素術后宮頸癌的療效與毒副作用。

紫杉醇是近年發現具有廣譜抗瘤活性的抗癌藥, 其通過抗微管作用抑制腫瘤細胞的有絲分裂, 使癌細胞進入對射線最敏感的G0和M期, 從而加強了放射線的殺滅作用［3］。紫杉醇還能促進乏氧細胞再氧合, 從而進一步誘導腫瘤細胞的凋亡, 提高了腫瘤細胞的放射敏感性［4］。已有多個研究證實單藥紫杉醇作為同步化療方案應用于進展期宮頸癌的療效［4,5］。同樣也有研究證實紫杉醇聯合鉑類用于局部晚期首治或復發宮頸癌綜合治療［6,7］。然而關于紫杉醇聯合順鉑用于宮頸癌術后輔助同步放化療的報道則較少。值得注意的是,紫杉醇主要是在局部增敏降低局部復發率發揮作用還是在降低遠處轉移發揮作用, 目前未有結論。

本研究顯示, 與標準單藥順鉑治療方案相比, 研究組5年無瘤生存率提高了12.0%, 但差異無統計學意義(P=0.099)。無瘤生存的差異未能獲得陽性結果, 但此差異接近統計學意義。經分析顯示：研究組5年無局部復發生存率提高了7.4%,而差異無統計學意義(P=0.144)；而研究組5年無轉移生存率提高了12.8%, 差異具有統計學意義(P=0.034)。基于此, 作者認為, 紫杉醇發揮全身抗瘤效應顯然優于其局部抗瘤效應,然而由于目前缺乏大型隨機對照研究的佐證, 此發現仍需進一步探討。與對照組相比, 研究組未能獲得顯著性的無瘤生存優勢, 可能原因在于宮頸癌治療失敗的主要形式仍在于局部復發, 而采用標準單藥順鉑化療已獲得了很大程度的局部控制率(本組研究為81.1%), 從而限制了其統計學上的優勢。

本研究沒有觀察到紫杉醇可以提高總生存率的陽性結果。許多因素可能導致OS的統計分析變得復雜化, 包括以下幾方面：①在腫瘤局部復發或進展的病例中, 多數患者采用了新的化療方案, 此因素可能是限制OS研究獲益的最關鍵因素。②患者初治之后沒有嚴格進行隨訪, 僅在腫瘤進展或截尾電話隨訪時才聯系患者, 因此隨訪偏倚可能影響OS的觀察。③本研究屬于回顧性研究, 難以避免回憶偏倚因素的影響。

正如方法部分所述, 雖然本研究采用非隨機對照回顧性分析的設計, 但為了使研究樣本具有代表性, 本文對所有病例進行嚴格抽樣, 后期分析顯示基線平衡具有可比性, 然而必須指出的是, 由于入院時間相對均勻, 至研究截尾時, 本研究納入的研究對象只有81.1%隨訪期超過1年, 只有47.7%隨訪期超過3年, 只有31.6%隨訪期超過5年, 部分病例甚至只隨訪1～3個月即被入組分析, 因此, 隨訪期限可能對本研究的結論具有限制作用。

對于毒副作用, 本研究發現研究組有更高白細胞下降率,但并未影響貧血及血小板下降。骨髓抑制是紫杉醇重要的限制性毒性, 但未觀察到嚴重骨髓抑制導致患者死亡的病例,此結果與文獻報道相似［8］。雖然文獻報道過敏反應是紫杉醇重要毒副作用, 但本研究未觀察到過敏病例, 原因在于患者經過了嚴格的預處理, 如使用地塞米松、苯海拉明、非那根等預防過敏反應。其他毒副作用如近期放射性腸炎、晚期腸出血、膀胱炎在兩組之間的發生率相似。

4 小結

紫杉醇聯合順鉑輔助同步放化療能有效降低宮頸癌遠處轉移, 但是否可以提高無瘤生存和總生存需待大型隨機對照研究進一步驗證, 骨髓抑制是紫杉醇重要的限制性毒性, 但整體毒副作用仍是可接受的。

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Clinical study of postoperative concurrent chemoradiotherapy with paclitaxel and cisplatin for cervical bcancer

ZHENG Jian-qing, HUANG Bi-fen.
Department of Radiation Oncology, The Second Affiliated Hospital of Fujian Medical University, Quanzho.362000, China

Objective To explore the curative effect and toxicity of postoperative concurrent chemoradiotherapy with paclitaxel and cisplatin for cervical cancer with high risk factors. Methods There wer.180 patients with cervical cancer who underwent radical operation and had high risk factors confirmed by postoperative pathology. Concurrent chemoradiotherapy was conducted i.3～4 weeks after operation. Research group (TP group) too.135～150 mg/m2 d1 of paclitaxel+25～30 mg/m2 d1～3 of cisplatin once i.3 weeks for concurrent chemoradiotherapy. Control group (P group) too.35～40 mg/m2 of cisplatin once i.1 week. The radiotherapy method for both groups was the same a.45～59 Gy of total radiotherapy dose, an.1.8～2.2 Gy/time an.4～5 times/week. The main study contents wer.5-year local recurrence free survival (LRFS).5-year disease free survival (DFS).5-year distance metastasis free survival (DMFS).5-year overall survival (OS) and toxic reaction. Results The time of median follow-up wa.33 months (1～84 months), and no significant differences were found in DFS, LRFS, or OS between the two groups. Th.5-year DMFS in research group and control group were 95.4% and 82.6% respectively (P=0.034＜0.05). However, there wer.37.8% of patients had grad.3/4 leukopenia an.44.4% of patients had severe myelosuppression in research group during treatment. Conclusion Compared with cisplatin, concurrent chemoradiotherapy with paclitaxel and cisplatin can not improve the OS of cervical cancer patients with high risk factors, but it has the advantage of promoting DMFS. Its toxic and side effects are tolerant, except for hematological toxicity.

Cervical cancer; Concurrent chemoradiotherapy; Paclitaxel; Cisplatin

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.01.005

2014-07-17］

362000 福建醫科大學附屬第二醫院放療科(鄭建清)；泉州醫學高等專科學校附屬人民醫院婦產科(黃碧芬)