聲輻射力脈沖成像技術指導恩替卡韋、復方鱉甲軟肝片治療肝纖維化的效果分析

張　宇,董常峰,李漢英,廖雪姣,駱永芳,單靈波，何　清，王　耀

(深圳市第三人民醫院1.超聲科；2.肝病科,廣東 深圳　518112)

?

聲輻射力脈沖成像技術指導恩替卡韋、復方鱉甲軟肝片治療肝纖維化的效果分析

張宇1,董常峰1,李漢英1,廖雪姣2,駱永芳1,單靈波1，何清2，王耀1

(深圳市第三人民醫院1.超聲科；2.肝病科,廣東 深圳518112)

摘要：目的探討聲輻射力脈沖成像技術指導恩替卡韋聯合復方鱉甲軟肝片治療肝纖維化的臨床療效。方法 選擇2012年6月—2014年5月在該院接受治療的肝纖維化患者90例，隨機分成觀察組及對照組，各45例，對照組給予恩替卡韋治療，觀察組給予恩替卡韋聯合復方鱉甲軟肝片治療，療程48周，分別于治療前、治療24周、治療48周行聲輻射力脈沖成像技術(ARFI)檢查，評價兩組治療效果。結果 觀察組臨床有效率為95.6%，對照組臨床有效率為91.1%，兩組比較無統計學差異(P>0.05)。治療前兩組患者橫向剪切波速值(VTQ)、丙氨酸轉肽酶(ALT)、天冬氨酸轉肽酶(AST)比較無統計學差異(P>0.05)，治療后24周、48周兩組患者VTQ速度、ALT及AST均顯著降低(P<0.05)，觀察組VTQ速度、ALT及AST顯著低于對照組(P<0.05)。治療前兩組患者血清透明質酸(HA)、層黏蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原肽(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(CⅣ)比較無統計學差異(P>0.05)，治療后24周、48周兩組患者血清HA、LN、PCⅢ、CⅣ均顯著降低(P<0.05)，觀察組血清HA、LN、PCⅢ、CⅣ顯著低于對照組(P<0.05)。結論恩替卡韋聯合復方鱉甲軟肝片治療肝纖維療效更佳，通過ARFI檢測可以有效的評價治療方法，指導治療，對于進一步提高肝纖維治療效果有積極意義，值得在臨床上進行推廣應用。

關鍵詞:恩替卡韋；復方鱉甲軟肝片；聲輻射力脈沖成像；肝纖維化

我國是乙型肝炎高發國家，根據2006年乙型肝炎流行病學調查結果顯示，我國乙型肝炎患者超過9300萬人，乙型肝炎的防控形勢不容樂觀[1]。目前臨床上對于乙型肝炎主要采用抗病毒治療及中醫中藥治療，其治療目的是改善肝功能、減輕肝細胞炎性損傷、延緩肝纖維化[2]。然而由于乙型肝炎病毒在體內很難消除，給治療帶來了困難，尤其是肝纖維化患者，如何改善肝功能，延緩甚至扭轉肝纖維成為治療的難點。恩替卡韋是鳥嘌呤核苷酸類似物，是目前抑制乙型肝炎病毒復制活性最強的藥物[3]。而復方鱉甲軟肝片可以有效抑制肝臟內膠原纖維合成。兩者聯合治療對于乙肝纖維化有很好的治療效果[4]。我院近年來應用恩替卡韋聯合復方鱉甲軟肝片治療乙肝纖維化，同時應用聲輻射力脈沖成像技術(ARFI)實施評價肝纖維程度，指導治療，取得了滿意療效，現報道如下。

1資料和方法

1.1臨床資料選擇2012年6月—2014年5月在我院收治住院的慢性乙型肝炎肝纖維化患者90例，所有患者均符合2010年中華醫學會肝病學分會修訂的《慢性乙型肝炎防病指南》中慢性乙型肝炎診斷標準[5]，且經肝臟穿刺活性證實存在肝纖維化。排除標準：(1)半年內接受抗病毒治療及抗肝纖維化治療者；(2)合并酒精性脂肪肝或非酒精性脂肪肝者；(3)肝硬化晚期或慢性重型肝炎者；(4)合并原發性肝癌者。90例患者按照數字隨機法分為研究組和對照組，研究組45例，男性28例，女性17例，年齡35～60(42.3±2.7)歲，HBeAg陽性26例，HBeAg陰性19例。對照組45例，男性29例，女性16例，年齡34～58(42.9±2.5)歲，HBeAg陽性25例，HBeAg陰性20例。兩組患者的基線數據資料，差異均無統計學意義(P>0.05)，有可比性。

1.2研究方法對照組患者給予恩替卡韋分散片(江蘇正大天晴藥業股份有限公司生產，批準文號：國藥準字H20100018)0.5 mg·d-1，每天1次。研究組再此基礎上服用復方鱉甲軟肝片(內蒙古福瑞中蒙藥科技股份有限公司生產，批準文號：國藥準字Z19991011)每次4片，每天3次。于治療后24周行ARFI檢查，根據檢查結果和患者肝功能情況調整用藥劑量，總療程48周。

1.3觀察指標(1)觀察兩組患者治療前、治療后24周、治療后48周臨床癥狀和體征(腹脹、惡心、嘔吐、乏力、肝掌、腹水等)改善情況；(2)分別于治療前、治療后24周、治療后48周應用西門子Acuson S2000彩色多普勒超聲診斷儀行ARFI檢查(凸陣探頭4C1，探頭頻率2.0～4.0 MHz，最大顯示深度30 cm，組織基波成像，機械指數1.7)。避開肝實質內可見的血管、膽管結構及局限性病灶，測量橫向剪切波速值(VTQ)；(3)分別于治療前、治療后24周、治療后48周測量患者丙氨酸轉肽酶(ALT)、天冬氨酸轉肽酶(AST)、血清透明質酸(HA)、層黏蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原肽(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(CⅣ)。

2結果

2.1兩組治療后臨床癥狀、體征改變治療后觀察組臨床癥狀、體征消失25例，減輕18例，無明顯變化2例，臨床有效率95.6%，對照組臨床癥狀、體征消失21例，減輕20例，無明顯變化4例，臨床有效率91.1%。兩組比較無統計學差異(P>0.05)。

2.2兩組患者治療前后VTQ速度變化及肝功能改變治療前兩組患者VTQ速度、ALT及AST比較無統計學差異(P>0.05)，治療后24周、48周兩組患者VTQ速度、ALT及AST均顯著降低(P<0.05)，觀察組VTQ速度、ALT及AST顯著低于對照組(P<0.05)，見表1。

2.3兩組患者治療前后肝纖維指標改變治療前兩組患者血清HA、LN、PCⅢ、CⅣ比較無統計學差異(P>0.05)，治療后24周、48周兩組患者血清HA、LN、PCⅢ、CⅣ均顯著降低(P<0.05)，觀察組血清HA、LN、PCⅢ、CⅣ顯著低于對照組(P<0.05)，見表2。

表1　兩組患者治療前、治療24周、治療48周VTQ速度變化及肝功能改變

注：與治療前相比*P<0.05；與對照組相比#P<0.05。

表2　兩組患者治療前、治療24周、治療48周肝纖維化指標變化

注：與治療前相比*P<0.05；與對照組相比#P<0.05。

3討論

肝纖維化是慢性乙型肝炎向肝硬化發展的中間階段，其發病機制為乙型肝炎病毒長期反復侵害肝細胞，導致肝細胞代謝異常，肝內結締組織增生[6]。目前，臨床上對于肝纖維主要的檢測手段包括肝穿刺活檢、實驗室檢查和影像學檢查[7]。其中肝穿刺活檢準確性最高，是肝纖維化診斷的金標準，但該法為有創性檢查，難以廣泛開展。血清HA、LN、PCⅢ、CⅣ檢測方便，操作簡單，但對肝纖維診斷的特異性和敏感性不佳，也不能反映肝纖維的客觀情況。ARFI是近年來新興的無創性評價肝組織彈性的超聲診斷技術，它主要利用定量分析纖維化肝組織受超聲低能量推進脈沖波作用后的剪切波速度判斷肝臟纖維化程度。但國內ARFI檢查開展較晚，對于ARFI指導肝纖維化治療報道較少[8-9]。

在肝纖維治療方面，目前臨床上主要采用抗病毒治療及中醫中藥治療。其中恩替卡韋是目前抑制乙型肝炎病毒復制活性最強的藥物，也是美國肝臟病學會和我國《慢性乙型肝炎病毒治療專家共識》中強調的首選抗乙型肝炎病毒藥物[10]。該藥物可以與三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷酸競爭性抑制HBV復制。而復方鱉甲軟肝片是治療肝纖維化的中成藥物[11]。大量藥理學研究證實復方鱉甲軟肝片能夠有效抑制肝內結締組織增生，增加膠原降解，改善肝纖維化程度[12-13]。本研究中觀察組應用恩替卡韋聯合復方鱉甲軟肝片治療，對照組僅應用恩替卡韋治療，同時應用聲輻射力脈沖成像技術(ARFI)實施評價肝纖維程度，指導治療。結果兩組臨床有效率比較無統計學差異。但治療后觀察組VTQ速度顯著低于對照組，由于VTQ可以反映肝內纖維化病變程度，表明恩替卡韋聯合復方鱉甲軟肝片治療肝纖維化療效更佳。這主要與復方鱉甲軟肝片抑制肝內結締組織增生，增加膠原降解，改善肝纖維程度有關，配合恩替卡韋發揮了更好的治療效果。從兩組患者治療前后肝功能比較來看，治療后觀察組ALT及AST顯著低于對照組，表明觀察組經過聯合治療肝功能恢復更好，這對改善肝纖維臨床癥狀，延緩肝纖維病變有重要意義。

本研究還對兩組患者治療前后肝纖維化實驗室指標進行了對比，結果治療后24周、48周兩組患者血清HA、LN、PCⅢ、CⅣ均顯著降低，觀察組血清HA、LN、PCⅢ、CⅣ顯著低于對照組。血清HA、LN、PCⅢ、CⅣ含量與肝細胞炎癥反應和纖維化程度密切相關，其水平可以反映肝纖維化程度[14]。本研究結果表明觀察組治療后肝纖維化得到有效抑制，肝細胞炎癥反應降低，效果優于對照組。同時值得注意的是，由于不同患者肝纖維化程度不同，對于藥物反映也不同，因此開展肝纖維化個體化治療尤為重要，而通過對患者ARFI檢測可以有效的評價治療方法，指導治療，對于進一步提高肝纖維化治療效果有積極意義。

綜上所述，恩替卡韋聯合復方鱉甲軟肝片治療肝纖維療效更佳，通過ARFI檢測可以有效評價治療方法，指導治療，對于進一步提高肝纖維化治療效果有積極意義，值得在臨床上進行推廣應用。

參考文獻：

[1]高海麗,王宏偉,梁海軍,等.恩替卡韋聯合三甲益肝顆粒治療慢性乙型肝炎抗肝纖維化的效果觀察[J].中國醫藥導報,2013,10(35):102-105.

[2]呂繼算.恩替卡韋對慢性乙型肝炎患者外周血T細胞亞群和肝纖維化指標的影響[J].中國藥業,2013,22(3):10-11.

[3]Sekiguchi T,Umemura T,Fujimori N,et al.Serum Cell Death Biomarkers for Prediction of Liver Fibrosis and Poor Prognosis in Primary Biliary Cirrhosis[J].PLoS One,2015,10(6):e0131658.

[4]吳剛,何鴻雁,李燁,等.復方鱉甲軟肝片聯合恩替卡韋對HBV相關肝硬化患者的臨床療效觀察[J].中華肝臟病雜志,2014,22(8):604-608.

[5]單立奎,隋秀芳.聲輻射力脈沖成像評估肝纖維化程度分級上的應用價值[J].安徽醫學,2013,34(12):1877-1879.

[6]Yang LY,Fu J,Peng XF,et al.Validation of aspartate aminotransferase to platelet ratio for diagnosis of liver fibrosis and prediction of postoperative prognosis in infants with biliary atresia[J].World J Gastroenterol,2015,21(19):5893-5900.

[7]張建紅,郭現芳.恩替卡韋聯合復方丹參滴丸治療慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床研究[J].中國現代醫生,2014(20):49-51.

[8]Zhen YZ,Li NR,He HW,et al.Protective effect of bicyclol against bile duct ligation-induced hepatic fibrosis in rats[J].World J Gastroenterol,2015,21(23):7155-7164.

[9]Csak T,Bala S,Lippai D,et al.MicroRNA-155 Deficiency Attenuates Liver Steatosis and Fibrosis without Reducing Inflammation in a Mouse Model of Steatohepatitis[J].PLoS One,2015,10(6):e0129251.

[10] Li SM,Li GX,Fu DM,et al.Liver fibrosis evaluation by ARFI and APRI in chronic hepatitis C[J].World J Gastroenterol,2014,20(28):9528-9533.

[11] 白麗,祖可佳,張曉慧，等.肝纖維化抵抗對乙酰氨基酚誘導的致死性損傷及其機制[J].中華肝臟病雜志,2015,23(3):161-165.

[12] Mansoor S,Collyer E,Alkhouri N.A comprehensive review of noninvasive liver fibrosis tests in pediatric nonalcoholic Fatty liver disease[J].Curr Gastroenterol Rep,2015,17(6):447.

[13] Taniguchi D,Harimoto N,Takeishi K,et al.Liver transplantation followed by pulmonary resection complicated with end-stage liver cirrhosis:a case report[J].Anticancer Res,2015,35(6):3411-3414.

[14] 孔德松,魏東華,張峰，等.肝纖維化進程中細胞衰老的作用及相關機制的研究進展[J].中國藥理學與毒理學雜志,2012,26(5):688-691.

☆☆☆☆☆☆☆☆☆☆☆☆☆☆☆☆

《安徽醫藥》為月刊，每期定價12.00元，全年144.00元

歡迎投稿，歡迎訂閱，郵發代號：26-175

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2015.12.052

基金項目：深圳市科技計劃項目(No JCYJ 20140411112047885)

通信作者：董常峰，男，副主任醫師，研究方向：肝病超聲診斷，E-mail:dongchangfeng7@163.com

(收稿日期：2015-08-14，修回日期：2015-08-26)