阿昔洛韋原料藥變更藥品包裝規(guī)格可行性研究

劉芳馨，李軍鴿，王文龍，于智莘

長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)，吉林長(zhǎng)春 130117

阿昔洛韋具有抗病毒作用[1]，機(jī)制是干擾DNA聚合酶，從而抑制DNA的復(fù)制[2]，對(duì)多種皰疹病毒有選擇抑制作用，如 HSV-1、HSV-2、VZV、CMZ 病毒等。該品能改善肝功能的作用，可用于治療慢性乙型肝炎[3]。阿昔洛韋原料藥以管制抗生素瓶包裝，現(xiàn)有1g/瓶和2g/瓶?jī)煞N規(guī)格[4]，考慮到制劑單位在生產(chǎn)過(guò)程中需要原料藥量較大，進(jìn)行后續(xù)處理時(shí)需要首先開(kāi)啟抗生素瓶，為減少開(kāi)啟次數(shù)及操作工人操作步驟，節(jié)省管制抗生素瓶用量，提高用藥安全，產(chǎn)品擬在保留原規(guī)格的基礎(chǔ)上，增加5g/瓶規(guī)格的阿昔洛韋產(chǎn)品。

為證明單瓶藥品裝量變更的合理性，為了保證藥品安全，需進(jìn)行相關(guān)研究。經(jīng)檢驗(yàn)，藥品規(guī)格變更后生產(chǎn)的阿昔洛韋符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的要求[5]，生產(chǎn)工藝穩(wěn)定。

1 試藥與儀器

阿昔洛韋（英聯(lián)公司）；娃哈哈純凈水（市售）；日本島津STP-10AVP型高效液相色譜儀（浙大N2000色譜工作站）；分析天平（SartoriusBPZ110）；超聲提取器（KQ2200）；數(shù)顯鼓風(fēng)干燥箱GZX-9000；電熱恒溫水浴鍋DK-S26型；UV-2450紫外分光光度計(jì)。

2 方法與結(jié)果

2.1 堆密度試驗(yàn)

該次變更為減少不確定性，擬采用原廠家生產(chǎn)的同種材質(zhì)抗生素管制西林瓶。為確定所需西林瓶的規(guī)格，首先進(jìn)行了堆密度試驗(yàn)。

該試驗(yàn)采用傳統(tǒng)量筒法進(jìn)行測(cè)量：取阿昔洛韋原料藥粉末約3 g，精密稱定，置10 mL量筒中，振搖數(shù)次，測(cè)量藥粉體積，記錄藥粉體積，由質(zhì)量和體積之比求出堆密度。重復(fù)操作3次。見(jiàn)表1。

表1 堆密度試驗(yàn)數(shù)據(jù)

該品粉末平均堆密度為0.355 g/mL，5 g阿昔洛韋原料藥粉末體積約為14 mL。公司原包裝抗生素瓶規(guī)格為10 mL，采用原規(guī)格抗生素瓶無(wú)法承裝。根據(jù)實(shí)際情況，結(jié)合生產(chǎn)實(shí)踐，擬采用20 mL規(guī)格的管制抗生素瓶[6]。

2.2 裝樣試驗(yàn)

英聯(lián)公司在生產(chǎn)阿昔洛韋原料藥時(shí)，采用手動(dòng)裝樣[7]，即在D級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)用不銹鋼勺將原料藥裝入管制抗生素瓶中。

在原生產(chǎn)環(huán)境下，取經(jīng)過(guò)預(yù)處理的管制抗生素瓶3支，置于電子天平上，去皮，用不銹鋼勺將阿昔洛韋裝入瓶?jī)?nèi)，每瓶5 g，精密稱定，輕輕振蕩；裝入足夠量的藥粉后，觀察藥粉能否被倒出以及瓶?jī)?nèi)阿昔洛韋殘留量；加水溶解瓶?jī)?nèi)殘留藥粉，觀察。

表2 阿昔洛韋傾出及溶解情況

表2結(jié)果顯示，在不改變直接接觸藥品的包裝材料的前提下，改變管制抗生素瓶的體積，增加阿昔洛韋原料藥的裝量，不影響其被倒出的情況，瓶?jī)?nèi)僅有微量阿昔洛韋粉末殘留，可用注射用水溶解。

2.3 工藝驗(yàn)證研究

為確認(rèn)變更阿昔洛韋藥品規(guī)格是否會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響，藥廠進(jìn)行了三批中試產(chǎn)品工藝驗(yàn)證，驗(yàn)證過(guò)程如下。

首先對(duì)阿昔洛韋生產(chǎn)系統(tǒng)要素（操作間和設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度、溫濕度、空氣壓力、生產(chǎn)用水、人員、原輔料等）生產(chǎn)工藝變量進(jìn)行了評(píng)價(jià)，確認(rèn)無(wú)誤后按照確定的工藝參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證，生產(chǎn)三批中試規(guī)模、規(guī)格為5 g的阿昔洛韋，并依照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)其進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果如表3所示。

表3 中試試驗(yàn)產(chǎn)品檢驗(yàn)結(jié)果匯總表

三批工藝驗(yàn)證產(chǎn)品檢驗(yàn)結(jié)果表明，改變管制抗生素瓶體積和裝藥量后，按照確定的工藝參數(shù)生產(chǎn)出的產(chǎn)品各項(xiàng)檢查指標(biāo)均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，藥品裝量變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒(méi)有影響。

2.4 初步穩(wěn)定性考察

加速試驗(yàn) 取供試樣品，置于溫度（40±2）℃，RH70%～80%環(huán)境條件下（干燥器置于電熱恒溫培養(yǎng)箱中，干燥器中放入 Na2CrO4飽和溶液）， 按放置時(shí)間 0、1、2、3、6個(gè)月取樣，檢驗(yàn)。

長(zhǎng)期試驗(yàn)：取供試樣品，置于溫度（25±2）℃，RH 50%～70%環(huán)境條件下（干燥器置于電熱恒溫培養(yǎng)箱中，干燥器中放入 Na2CrO4飽和溶液），按放置時(shí)間 0、3、6、9、12個(gè)月取樣檢驗(yàn)，剩余樣品繼續(xù)留樣考察。

影響因素試驗(yàn)：高溫試驗(yàn)、高濕試驗(yàn)、光照試驗(yàn)為影響因素穩(wěn)定性研究的一般要求，在之前的申報(bào)材料中已經(jīng)提交了相關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

因該次變更是藥品規(guī)格的變更，不涉及合成工藝的改變，對(duì)阿昔洛韋原料藥本身的理化性質(zhì)不產(chǎn)生影響，故該次不進(jìn)行影響因素試驗(yàn)[8]。

試驗(yàn)項(xiàng)目：規(guī)格變更前后考察項(xiàng)目均為為外觀、熔點(diǎn)、比旋度、液相鑒別、紅外鑒別、有關(guān)物質(zhì)、干燥失重和含量測(cè)定。

試驗(yàn)方法依據(jù)中國(guó)藥典2010年版二部，“阿昔洛韋”質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。見(jiàn)表4、表5。

表4 20140701批阿昔洛韋加速穩(wěn)定性結(jié)果

表5 20140701批阿昔洛韋長(zhǎng)期穩(wěn)定性結(jié)果

觀察規(guī)格變更后三批產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析，在溫度溫度(40±2)℃，RH70%～80%環(huán)境條件下進(jìn)行加速穩(wěn)定性考察6個(gè)月和溫度（25±2）℃，RH50%～70%環(huán)境條件下進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察12個(gè)月，各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)均未見(jiàn)明顯變化。

3 討論

該次變更僅包裝用管制抗生素瓶體積的變化和每個(gè)抗生素瓶中原料藥裝量的增加，直接接觸藥材的包裝材料、包裝材料的前處理、裝樣方法等均未發(fā)生變化。為了保證藥品安全，按照《中國(guó)藥典》2010年版二部中阿昔洛韋的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)變更后的產(chǎn)品進(jìn)行檢查，結(jié)果表明所有供試品均符合標(biāo)準(zhǔn)，證明包裝材料體積和裝藥量的變化對(duì)阿昔洛韋的質(zhì)量不產(chǎn)生影響。

[1]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典（2015年版二部）[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2015.

[2]楊永芳.阿昔洛韋搽劑的制備及質(zhì)量控制[J].海峽藥學(xué),2013,25（12）：45.

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[4]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂版）[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2011.

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[6]楊光.藥品包裝用復(fù)合膜材料中的溶劑殘留和檢驗(yàn)規(guī)定[J].中國(guó)包裝,2015(6):61-63.

[7]羅文卿,柴妙琳,候佳朋,等.乳化-溶媒萃取法制備阿昔洛韋生物黏附緩釋微球及其工藝影響因素[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2013,44(3):242-248.

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