GNP聯合化療治療難治復發非霍奇金淋巴瘤的療效分析

王志紅，周宏偉，劉 默，曹志剛，周敏航，邢 麗，馮少美，古永建，彭朝津，孫君重，楊清明

解放軍總醫院第一附屬醫院 老年血液腫瘤科，北京 100048

非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin lymphoma，NHL)是一類異質性較高的惡性腫瘤，在世界衛生組織(World Health Organization，WHO)分類中有70多種。大多數非霍奇金淋巴瘤一線或二線化療有效率可達到50% ~ 90%，但60% ~ 70%最終會發展成為復發或難治淋巴瘤，自體干細胞移植雖有較好的療效，但復發患者沒有有效的化療方案，使得患者沒有進一步自體干細胞移植的機會[1-2]。我科應用GNP(吉西他濱、奈達鉑聯合甲潑尼松龍)聯合化療方案治療難治復發非霍奇金淋巴瘤取得了良好的療效，現報告如下。

對象和方法

1 對象 選擇本科2009年1月- 2013年7月難治復發(診斷標準見[3])的NHL患者30例，自愿接受至少2個療程的GNP(吉西他濱、奈達鉑聯合甲潑尼松龍)聯合化療方案。其中難治12例，復發13例，進展5例。男性21例，女性9例，年齡20 ~ 74歲，中位年齡48.5歲。30例中，B細胞淋巴瘤18例，T細胞或NK/T細胞淋巴瘤12例；Ⅲ期9例，Ⅳ期21例；聯合美羅華12例，未聯合美羅華18例。既往應用的化療方案為常用的治療淋巴瘤的一線或二線方案。發病至GNP聯合化療前的病史中位時間為12(2 ~ 72)個月。患者治療前血常規基線水平(中位數)，白細胞為3.95(1.7 ~15.8)×109/L，血紅蛋白為104(58 ~ 161)g/L，血小板為192(14 ~ 683)×109/L。患者具體情況見表1。

2 治療 30例應用GNP聯合化療方案：吉西他濱1 g/m2，靜滴，d1、d8；奈達鉑 35 mg/m2，靜滴，d1 ~ d2；甲潑尼松龍120 ~ 240 mg，靜滴，1/d，d1 ~ d4。21 d為1個周期。接受治療的中位周期數為2(2～7)個療程。其中2例接受3個周期，2例接受4個周期，1例接受7個周期，余25例均接受2個周期。

表1 30例難治復發NHL患者一般資料Tab. 1 Clinical data about 30 cases of NHL w ith refractory and relapse

3 療效及安全性評價 采用1999年IWC的Cheson等的淋巴瘤療效標準結合實體瘤療效標準[4]。療效判斷分別為完全緩解(complete remission，CR)、未確定的完全緩解(uncertain complete remission，CRU)、部分緩解 (partial remission，PR)、穩定 (stable disease，SD)、復發 /進展 (relapse/progress disease，R/PD)。觀察2個周期后的總反應率(over response rate，ORR)=CR+CRU+PR。觀察30例患者的總生存(overall survival，OS)和無進展生存(progression free survival，PFS)。評判方法為CT或PET/CT。觀察GNP方案的血液學或非血液學不良反應，評價其耐受性。

4 統計學處理 應用SPSS13.0軟件進行統計學分析，采用Kaplan-Meier生存分析軟件繪制總生存圖及無進展生存圖。

結 果

1 GDP方案對難治復發非霍奇金淋巴瘤的療效 2個周期GNP方案治療難治復發非霍奇金淋巴瘤的療效顯示CR 3例，PR 20例，SD 7例。ORR為76.7%。

2 生存分析 GNP方案治療本組30例難治復發非霍奇金淋巴瘤的1年OS為86.7%(圖1)。1年的PFS占40%，中位PFS為10個月(95% CI：5.8 ~14.2個月)。見圖2。

3 GNP治療的安全性評估 GNP方案治療30例難治復發淋巴瘤血液學毒性較輕，Ⅲ~Ⅳ度的白細胞減少占43%，血紅蛋白減少占26.7%，血小板減少占20%。非血液學毒性主要為消化道不良反應，未見Ⅲ~Ⅳ度的消化道不良反應，0 ~Ⅱ度的消化道不良反應經過止吐對癥處理后均好轉，患者耐受良好。1例Ⅰ度皮膚過敏，經過抗過敏治療后皮疹消失。治療期間5例體溫超過38.0℃，經抗感染處理后好轉，且2 ~ 5 d時體溫均可控制正常。沒有因化療不良反應停止治療或化療相關死亡。不良反應見表2。

圖 1 GNP方案治療30例難治復發淋巴瘤的生存圖Fig. 1 OS survival of GNP for refractory and relapse NHL in 30 cases

圖 2 GNP方案治療30例難治復發淋巴瘤的PFS圖Fig. 2 PFS curve of GNP for refractory and relapse NHL in 30 cases

表2 GNP方案治療難治復發淋巴瘤不良反應Tab. 2 Adverse response of GNP for refractory and relapse lym phoma (n)

4 后續治療 GNP產生療效后進一步鞏固治療：放療1例，化療1例，化療聯合細胞治療1例，苯達莫斯丁、克拉曲濱1例，2例自體造血干細胞移植后獲得3年以上的無病生存期。

討 論

NHL是一組惡性程度較高，難以治愈的血液系統惡性腫瘤。60% ~ 70%的NHL會發展成為難治復發的病例[5]，再次治療的緩解率為50% ~70%[6]，但持續時間短，生活質量下降，導致生存期縮短，文獻報道的無進展生存期為2 ~ 7個月[7]。由于自體干細胞移植或異體干細胞移植可以達到較高的長期生存率[1-2]，GNP化療方案治療難治復發NHL的良好療效可以為患者創造下一步移植的機會，達到更好的緩解率及生存期。

鉑類(奧沙利鉑、順鉑、奈達鉑)聯合其他藥物治療實體瘤已取得了確切的療效[8-12]。鉑類(奧沙利鉑、順鉑)聯合吉西他濱治療難治淋巴瘤也有很多報道[13-18]，但順鉑嚴重的消化道不良反應以及奧沙利鉑的神經系統不良反應限制其聯合方案的臨床應用。本研究應用GNP聯合化療(2個療程)治療本組難治復發NHL的近期療效，ORR達到76.7%，與其常用難治復發的方案如ESHAP、MINE、ICE等方案的ORR 50% ~ 70%[19-21]相似。本研究的1年總生存率達到86.7%，略高于有關吉西他濱聯合順鉑或奧沙利鉑方案的20% ~ 80%[13-18]。1年PFS 40%，中位PFS達到10個月，略高于同類含順鉑方案的PFS 2 ~ 7個月[7]。

GNP方案的安全性很高。以往難治復發NHL的方案大多血液學毒性較重，而吉西他濱聯合鉑類的化療方案血液學毒性相對較輕。本組GNP化療不良反應的結果也進一步證實這一點。這也成為老年或者難治復發病例更適合的方案[6]。GNP化療后感染出血的風險明顯減少。其非血液學毒性也較常用的難治復發淋巴瘤的化療方案低，這有利于該方案順利地進行，患者的依從性均良好。

GNP方案不能完全治愈NHL，但可以使患者更好的緩解，為下一步化療或自體、異體造血干細胞移植提供機會。本組6例經過其他治療獲得了再次緩解或長期生存。

GNP有局限性，其反應率雖然較高，但PFS時間不長，故在達到CR或PR時應盡快根據患者的具體情況采取下一步治療。

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