與胰島素抵抗相關脂肪細胞分泌因子的研究進展

張順貞 照日格圖 卞 瑤 張 黎 王 璟*

（云南中醫學院，云南 昆明 650500）

與胰島素抵抗相關脂肪細胞分泌因子的研究進展

張順貞 照日格圖 卞 瑤 張 黎 王 璟*

（云南中醫學院，云南 昆明 650500）

胰島素抵抗是2型糖尿病及其并發的肥胖、冠心病、高脂血癥、高血壓、腦卒中等疾病共同的病理生理基礎。目前肥胖是已知胰島素抵抗的重要相關因素，脂肪具有內分泌功能，已知一些脂肪細胞分泌因子與胰島素抵抗具有密切關系，本文從脂肪細胞分泌因子與胰島素抵抗的關系進行綜述，以期為進一步研究胰島素抵抗提供依據。

胰島素抵抗；細胞因子；研究進展

胰島素抵抗（insulin resistance，IR）又稱胰島素敏感性下降，通常指胰島素介導的葡萄糖利用率降低[1]。IR是糖尿病的主要發病機制之一，并伴隨著糖尿病發生、發展的全過程，其在肥胖、高血壓和血脂異常等多種代謝疾病中亦可存在。

在IR的諸多因素中，肥胖是導致IR最主要的原因[2]，目前發現脂肪細胞不僅是一個儲存脂質的場所還具有分泌功能，能夠分泌多種生理活性物質，這類物質統稱為脂肪細胞分泌因子。部分脂肪分泌因子與IR有著密切的關系。對胰島素抵抗有關的脂肪細胞分泌因子的研究日益增多，本文就此進行綜述，以期對胰島素抵抗的研究提供依據。

1　脂肪細胞分泌的與IR相關的細胞因子

1.1瘦素（leptin）：Leptin是肥胖基因編碼的多肽激素，由脂肪組織分泌，然后進入血循環，與下丘腦Leptin受體結合，通過下丘腦來調節食欲和能量消耗而控制體質量，最近研究顯示，Leptin與胰島素抵抗綜合征中胰島素抵抗、肥胖等密切相關。大量研究證實在人體中存在脂肪-胰島內分泌軸，胰島素可刺激脂肪組織分泌瘦素，而血漿瘦素濃度的增高可作用于下丘腦的肥胖基因受體（ob-R）b，抑制神經肽Y（NPY）基因表達，導致攝食減少和能量消耗，并能抑制胰島B細胞分泌胰島素，從而減輕了高胰島素血癥，繼而減少了瘦素的產生，該途徑一旦發生障礙就會出現IR.瘦素分泌過多或過少均可引起IR：過多的瘦素可破壞胰島素的信號通路產生IR，瘦素分泌過少則引起胰島素的過度分泌，同樣形成IR[3]。

1.2腫瘤壞死因子-α（TNF-α）：TNF-α是一種具有多種生物活性脂肪細胞因子，參與肥胖相關的胰島素抵抗，在胰島素抵抗綜合征發病過程中，越來越受到人們的重視。研究發現，TNF-α在胰島素抵抗的肥胖鼠的脂肪細胞中廣泛存在過度表達，而在注射谷氨酸鈉引起的、無胰島素抵抗的肥胖鼠的脂肪細胞中的表達卻并不增高，提示TNF-α并非由于高血糖或代謝紊亂所致，而與胰島素抵抗有關[4]。TNF-α可通過使葡萄糖轉運子4（Glut4）mRNA表達下降，導致胰島素刺激葡萄糖攝取能力降低。

1.3脂聯素（adiponectin）： 脂聯素（adiponectin）是脂肪細胞特異性的一種血漿激素蛋白，在2型糖尿病、胰島素抵抗等都與之相關，在胰島素抵抗綜合征的發病過程中可能起著重要的作用，研究發現，adiponectin能降低小鼠餐后血清游離脂肪酸，增強肝細胞對胰島素的敏感性，從而抑制肝葡萄糖的輸出，在胰島素敏感性改變的小鼠中脂聯素表達下降與胰島素抵抗具有相關性，通過降低肥胖鼠肌肉和肝臟中三酰甘油的濃度，脂聯素可減輕胰島素抵抗，補充脂聯素可能為胰島素抵抗2型糖尿病的治療提供一種新手段[5]。

1.4抵抗素（Resistin）：抵抗素是2000年由美國科學家Steppan等發現的一種由脂肪細胞分泌的激素，參與了飲食誘導及遺傳性肥胖大鼠IR的發生，成為聯系肥胖和IR的一個中心環節之一，Steppan等采用抗抵抗素抗體，注射于因過食導致肥胖、IR和高血糖小鼠，發現血糖緩慢恢復至注射前水平，胰島素的敏感性有了明顯改變。多數觀點認同抵抗素具有消弱胰島素作用，減弱胰島素刺激細胞攝取葡萄糖的能力，抑制脂肪組織的形成作用[6]。

1.5白細胞介素-6（IL-6）：肥大的脂肪細胞分泌IL-6亦增高，而IL-6現在認為是最具有內分泌特征的細胞因子，它可直接或通過興奮下丘腦、垂體腎上腺來促進脂解、增加肝臟TG，從而引起胰島素抵抗，同時它還參與免疫反應，增加急性炎性反應產物（CRP）促進動脈粥樣硬化[7]。

1.6內臟脂肪素（visfatin）：又稱為B細胞集落促進因子（PBEF），它可作用于胰島素受體發揮炎性反應。炎性反應是心血管疾病的發生的一種強的預報信號，而且暗示是胰島素抵抗綜合征的一部分，在RIAD研究中，通過單變量分析，纖維蛋白原，白細胞數，C反應蛋白與胰島素抵抗顯著相關，但不與胰島素分泌相關聯，胰島素抵抗綜合征其他指標也顯著升高。所有檢測胰島素參數變量分析中，包括年齡、性別、運動、吸煙、BMI等與炎癥信號檢測獨立相關，研究證實亞臨床炎癥是胰島素抵抗綜合征的基礎，主要與異常胰島素抵抗聯系，而與胰島素分泌功能損害無關。研究發現，代謝綜合征患者體內常伴有低度炎性反應，胰島素抵抗、肥胖可導致血清CRP水平升高，而高水平CRP可加重糖、脂代謝紊亂、內皮功能失調和促進動脈粥樣硬化斑塊形成[8]。

2　結 語

目前在胰島素抵抗的實驗研究中，胰島素抵抗細胞模型的建立逐漸成為一種常用的方法。由于IR的研究常與脂肪、肝臟、骨胳肌等胰島素靶組織密切相關，因此目前國內外也主要采用這類細胞進行分化以建立胰島素抵抗細胞模型。基于胰島素抵抗與肥胖的關系密切，同時脂肪細胞又具有分泌功能，因此在選擇建立胰島素抵抗模型時以脂肪細胞作為實驗對象，研究脂肪分泌因子與胰島素抵抗之間的關系為脂肪代謝紊亂所導致相關疾病的治療提供新的思路和手段。

[1] 賈偉平.胰島素抵抗在2型糖尿病發病機制中的作用[J].診斷學理論與實踐,2009,8(3):233-236.

[2] Kopelman PG.Obesity as a medical problem[J].Nature,2000,404 (6778):635-643.

[3] 周紅文.瘦素與代謝綜合征[J].國外醫學內分泌學分冊,2001,21 (4):195-197.

[4] 羅敏.胰島素抵抗綜合征與腫瘤壞死因子[J].中華內科雜志,1996, 35(10):653-655.

[5] Stumvoll M,Tschritte R.Associated of the T-G polymorphism in adiponection (Exon) with obesity and insulin sensitivity:interaction with family history of type diabetes[J].Diaberes,2002,51(1): 37-41.

[6] 熊彬,寧英遠.2型糖尿病胰島素抵抗的病因學研究進展[J].醫學綜述,2005,11(6):504-505.

[7] Kern P,Ranganathan S,Li C,et al.Adipose tissue tumor necroiss. Factor and interleukin-6 expression in human obesity and insulin resistance[J].American Journal of Physiology, Endocrinology[J]. And Metabolism,2001,280(5):E745-E751.

[8] Sethi JK,Vida1-Puig A.Visfatin:the missing link between intraabdominal obesity and diabetes?[J].Trends Mol Med,2005,11(8): 344-347.

Advances in Insulin Resistance Fat Cell Secretion Factors

ZHANG Shun-zhen, Zhaorigetu, BIAN Yao, ZHANG Li, WANG Jing
(Yunnan University of Traditional Chinese Medicine, Kunming 650500, China)

Insulin resistance is the pathophysiological basis of common type2 diabetes and obesity, coronary heart disease, complicated by hyperlipidemia, hypertension, cerebral apoplexy disease. Fat is one of the most important factors related to the insulin resistance. Endocrine function of fat cells has been known. This research overview in relationship of insulin resistance and Fat cell secretion factors, hope to provide a basis for further study on insulin resistance.

Insulin resistance; Fat cell secretion factors; Research progress

R587.1

A

1671-8194（2015）30-0030-02

云南省教育廳自然科學基金課題，編號2012Y063

E-mail：jxsj_489@126.com