西那卡塞在慢性腎臟病所致甲狀旁腺功能亢進中的臨床應用進展

西那卡塞在慢性腎臟病所致甲狀旁腺功能亢進中的臨床應用進展

肖智，張娜，張敏，周文華*

(吉林大學第二醫院 腎內科，吉林 長春130041)

20年前人們發現了鈣敏感受體(CaSR)，在隨后的時間里圍繞調節CaSR活性的藥物有了快速的發展，包括CaSR激動劑和CaSR抑制劑。CaSR激動劑主要用于治療原發性和繼發性甲狀旁腺功能亢進,而CaSR抑制劑的主要用于骨質疏松的治療。本文主要介紹CaSR及CaSR的Ⅱ型別構激動劑西那卡塞的臨床應用進展，同時對西那卡塞及維生素D及其衍生物的臨床應用比較展開討論。

1鈣敏感受體(CaSR)概述

細胞內的Ca2+在信號傳導通路中作為第二信使從細胞外穿過細胞外膜進入細胞內已經眾所周知。隨后,人們發現,細胞外Ca2+本身就是一種催化劑或者抑制劑,因為許多組織和細胞都能感知和應答細胞外Ca2+濃度變化，其中就包括內分泌細胞。對大部分內分泌組織和細胞來說，細胞外Ca2+濃度能夠刺激多種激素的分泌，比如胰腺的B細胞和甲狀腺的C細胞。20年前布朗等[1]發現感知細胞外Ca2+濃度的感受器位于細胞膜，并且成功的克隆了這種感受器，稱之為CaSR，CaSR是一種G蛋白藕聯受體。CaSR的激活，相對于其它細胞外受體來說，需要的細胞外Ca2+濃度要高的多，當然細胞外Ca2+濃度并不是唯一激活因素，鎂、鋁、釓等陽離子也能夠激活CaSR。CaSR 對Ca2+濃度的調節主要是通過與一系列G 蛋白偶聯而發揮作用[2]，如Gq /11、Gi和G12 /13 。刺激Gq /11 可激活磷脂酶C (PLC) ，引起肌醇3 磷酸生成增加，進而促使內質網中Ca2+釋放，使細胞內Ca2+濃度增加; 刺激Gi可抑制腺苷酸環化酶，減少cAMP的生成; 刺激G12 /13 可生成Ras 相似物A(RhoA) 基因，進而活化磷脂酶D(PLD) 產生磷脂酸以調節下游的信號轉導途徑。

2CaSR調節劑

CaSR可以被細胞外Ca2+和其他陽離子等激活，稱為Ⅰ型激動劑，Ⅰ型激動劑直接作用于CaSR，有些物質可以使Ⅰ型激動劑激活CaSR效率增加或降低，這些物質主要通過變構激活，稱為Ⅱ型別構調節劑，可分為Ⅱ型別構激動劑和Ⅱ型別構抑制劑。Ⅱ型別構激動劑中的主要藥物就是西那卡塞。目前臨床研究主要熱點集中在CaSR激動劑對于治療甲狀旁腺功能亢進方面的作用，和CaSR抑制劑對于治療骨質疏松方面的作用[3]。

數項有關慢性腎衰竭動物實驗表明CaSR激動劑對鈣磷代謝的影響是有益的，并能夠同時抑制甲狀旁腺組織的增生和減少PTH的分泌[4]。CaSR 激動劑激活 CaSR后，一方面可以使細胞內的儲存鈣釋放，另一方面可以引起細胞膜Ca2+通道開放，胞外Ca2+內流，從而使細胞內Ca2+濃度上升，隨著細胞內Ca2+濃度升高,PTH 分泌被抑制。此外，CaSR激動劑還可以上調CaSR基因的表達，減少甲狀旁腺細胞的增殖及增強甲狀旁腺細胞的凋亡從而減緩甲狀旁腺增生的進展[5]。在動物實驗中,大量CaSR被激活時可使降鈣素上升，血鈣下降，從而降低破骨細胞活性，減少骨的再吸收，增加骨皮質密度，有利骨的重塑，減少甚至停止了纖維性骨炎發病和進展[6]。當然還有實驗表明CaSR激動劑能夠延緩大血管動脈硬化的進展，并能夠降低尿毒癥的發生率[7]。值得注意的是，在CaSR激動劑催化下，甲狀旁腺細胞的CaSR對于細胞外Ca2+濃度敏感性大約是甲狀腺C細胞100倍[8]。對這就很好的解釋了為什么相當低劑量的西那卡塞可以很好的治療接受透析的甲狀旁腺功能亢進的患者，并且除了低血鈣和惡心、嘔吐等輕度的胃腸道反應，而沒有出現非常劇烈的副作用。

3西那卡塞的臨床應用

鹽酸西那卡塞為第一個被FDA批準CaSR激動劑，該藥經CYP3A4、CYP2D6、CYPlA2等多種肝酶代謝；主要經腎臟排出。CKD3-4期患者有很高的心血管鈣化的風險，有動物實驗證實西那卡塞可以減輕尿毒癥大鼠心臟和血管壁的鈣化，延長存活時間，因此早期應用西那卡塞治療繼發性甲旁亢對于早期慢性腎臟疾病患者受益更多。腎臟中CaSR含量豐富，在近曲小管、遠曲小管及髓袢升支粗段均有CaSR表達，對于未進入到透析階段的CKD患者，應用西那卡塞后，藥物可直接作用于腎臟，并可通過抑制PTH分泌的間接作用，導致尿鈣增多，磷重吸收增加。Chonchol等報道,鹽酸西那卡塞的治療可使74 %的患者PTH水平下降30%，安慰劑組只有28%的患者PTH水平下降,同時觀察到該藥可引起血磷升高,尿磷排泄減少，然而總的血磷水平在指南推薦的范圍內[9]。由于高血磷水平可以增加非透析的CKD患者的死亡率，因此應用西那卡塞治療中患者需定期監測血磷水平。

在腎功能正常的甲狀旁腺腺瘤患者及ESRD慢性血液透析患者中，服用西那卡塞后，早期效應是血清PTH會在2-4 h內快速下降，隨后，患者的血清Ca2+濃度會在4-8 h內降低(甲狀旁腺腺瘤患者除外)[10]。大樣本數據顯示，擬鈣劑能夠降低5/6腎切除腎衰竭大鼠的血清PTH和Ca2+濃度，還能夠減少 PTH mRNA 的表達，從而可能導致PTH分泌的減少和甲狀旁腺 CaSR 表達的上調[11]。在人群RCT研究中，西那卡塞可以降低血液透析患者血清PTH、Ca2+、磷和鈣磷乘積水平[12]。更重要的是，西那卡塞可以有效控制ESRD 患者繼發性甲狀旁腺功能亢進至少3 年以上[13]。在兒科的透析患者中，由于骨骺軟骨細胞同樣表達CaSR，因此應用西那卡塞可能會影響青少年骨骼的的生長。但有研究證實該藥不影響尿毒癥小鼠的長度增長[14]。 此外，有研究稱在成人中應用該藥可降低睪酮的水平，但目前在未成年人中應用西那卡塞是否會影響性激素尚不可知。綜合來看,該藥在未成年人中應用可明顯降低血 PTH 水平,但藥物的長期安全性尚待進一步觀察。

4西那卡塞與維生素D及其衍生物的臨床應用比較及聯合應用

活化維生素D和它的肝代謝物骨化二醇(25(OH)3D3)對于治療缺乏維生素D的CKD患者已被廣泛的接受，對于缺乏骨化二醇與骨化三醇的CKD患者，其血管鈣化和動脈硬化的的發生率以及CKD的死亡率均明顯升高[15]。有不少研究指出維生素D類藥物無論對于透析前和透析后的CKD患者，均能使其獲益。西那卡塞與活化的維生素D及其衍生物都能較長時間的控制ESRD患者的繼發性甲狀旁腺功能亢進。一個非常重要的問題是：有沒有足夠的證據表明西那卡塞比維生素D及其衍生物更有效？兩種藥物的聯合比兩種藥物單藥治療更有療效？Levi 等[5]已經提出了對后者的研究方法，結果是活化的維生素D及其衍生物增加了甲狀旁腺對于Ca2+的敏感性，CaSR是被維生素D及其衍生物控制的而不是Ca2+[16]。

活化的維生素D及其衍生物可以控制繼發甲狀旁腺亢進，但會促進腸道對鈣、磷的吸收，以致于血鈣和血磷濃度升高。相比之下，西那卡塞在降低PTH的同時，還會降低血磷和血鈣的濃度。有臨床研究表明西那卡塞和維生素D及其衍生物聯合用于ESRD患者控制甲狀旁腺功能亢進的有效率要高于單藥的作用[17]。在另一個臨床試驗中，西那卡塞聯合低劑量的活化維生素D類藥物治療甲狀旁腺功能亢進，成功的達到KDOQI指南所規定的血PTH水平和鈣磷乘積[18]，最終結果患者血PTH水平達標率為85%，而鈣磷乘積的達標率為72%，兩者都達標的為47%。因此西那卡塞聯合低劑量的活化維生素D類藥物能夠更好的控制患者的鈣磷代謝。

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收稿日期：(2013-11-21)

文章編號：1007-4287(2015)01-0168-03

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