自身免疫性胰腺炎研究進展

自身免疫性胰腺炎研究進展

柳思琪1，李天龍2，李田田1，金珍婧1*

(1.吉林大學第二醫院 肝膽胰內科，吉林 長春130041；2.吉林大學第二醫院 急救醫學科)

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis,AIP)是慢性胰腺炎的一種特殊類型，以阻塞性黃疸、胰腺腫大伴胰管狹窄、淋巴漿細胞浸潤及纖維化為主要特點，是一種對激素治療敏感的胰腺良性病變。最新AIP國際共識診斷標準(International Consensus Diagnostic Criteria,ICDC)[1]將AIP分為兩個亞型。其中1型相對常見，病灶以IgG4 陽性細胞浸潤為主要特點，累及胰腺本身及外周多個器官，為淋巴漿細胞硬化性胰腺炎(lymphoplasmacytic clerosing pancreatitis,LPSP)；2型是特發導管中心性慢性胰腺炎(idiopathic duct-centric chronic pancreatitis,IDCP)，它很少有IgG4陽性細胞浸潤，臨床診斷比較困難[2]。如今，隨著人們對該病認識程度的加深及相關檢測技術的提高，發現AIP有時很難與胰腺癌、膽管癌等疾病鑒別，以至于部分病例被誤診，進而被給予不必要的手術治療。因此，本文就AIP的發病機制、臨床表現、影像學以及血清學特點作一綜述，并重點闡述近年來有關AIP的診療進展。

1發病機制

1.1　免疫機制

在體液免疫方面，研究表明AIP的發生與自身抗體密切相關[3]。主要表現在：①大多數AIP患者具有高球蛋白血癥，血清IgG4水平高，但具體作用機制尚不清楚；②I型與II型碳酸酐酶抗體陽性時可促進胰腺損害，尤其后者作用更加顯著，其特異性高，當與IgG4同時升高時，對AIP具有診斷價值；③另有文獻報道稱乳鐵蛋白抗體、淀粉酶α-2A抗體等均是與AIP相關的非特異性抗體[4,5]。

在細胞免疫方面，在AIP患者的胰腺組織及外周血中均可以發現CD4+T淋巴細胞顯著增多。CD4+T淋巴細胞分Th1和Th2，Th1產生IL-2、INF-γ、TNF-β等細胞因子，而Th2產生IL-4、5、6、10、13等細胞因子，這些細胞因子均可以促進細胞免疫及變態反應。

1.2　基因突變

Ota等人[6]發現DRB1*0405-DQB1*0401和HLA-I類基因C3-2-11近端的ABCF1是AIP的易感基因。而在后期研究中，他還提出鉀離子相關電壓閥門通道混合器亞家族成員3基因可能與AIP的發生具有一定相關性，它可能是通過直接參與調節效應T細胞和記憶T細胞介導的自身免疫性疾病而發揮作用[7]。另有研究認為，受體樣3基因(FcRL3)多態性、轉化生長因子(TGF)信號調節缺失與AIP的發病也有關[8,9]。

1.3　感染

有研究指出幽門螺桿菌(helico-bacter pylori,Hp)參與AIP發病的機制可能是通過分子模擬來發揮作用，誘導胰腺腺泡細胞凋亡[10]。但是Jesnowski等人[11]在AIP患者胰腺組織和胰液中并未發現Hp。Hp感染是否是AIP的誘因，以及在AIP發病時是否存在其它感染誘因尚需更多研究去證實。

2臨床表現

AIP的臨床表現十分復雜，且缺乏特異性，單純從癥狀學上做出印象診斷非常困難。它在胰腺主要表現為胰腺腫大或腫塊、慢性或反復發作性腹痛，可伴有除胰腺外，其它多個臟器發生的不同程度的功能損害，如膽道、腎臟、甲狀腺、肺、腹膜后、前列腺及縱膈淋巴結等[12,13]，常容易誤診為干燥綜合征、腹膜后纖維化、縱膈腺病或腎小管腎炎，其中最常累及的是膽道，表現為進行性或間歇性阻塞性黃疸。

AIP與其它疾病也有一定關系，報道稱在AIP患者中糖尿病發病率高達50%[14]，并且它與炎癥性腸病的發病關系十分密切[15]。最近發現IgG4相關性AIP可伴發米古利茲病(Mikulicz’s disease,MD)，該病是一種以淋巴細胞浸潤并取代腺泡為特點，累及唾液腺、淚腺的自身免疫性疾病[16]。

3血清學特點

1型AIP患者的血清以γ球蛋白、IgG及其亞型水平升高為主要特點，可伴有抗乳鐵蛋白抗體、抗碳酸酐酶抗體、類風濕因子、抗核抗體及抗平滑肌抗體陽性。其中血清IgG4水平升高是目前最有價值的診斷標志物[17]。最近一項研究發現將血清學IgG4水平以1.35g/L為臨界值，診斷AIP的敏感性和特異性分別為92%和98%[18]，這與Hamano等人[19]的研究結論基本一致。同期另一項研究則認為聯合檢測IgG和IgG4較單獨檢測IgG4更能提高診斷AIP的敏感性，但特異性無明顯升高[20。然而，由于檢測血清IgG4的設備要求較高，限制了其臨床普及率，并且有人認為IgG4可參與Ⅰ型變態反應，因此在利用血清IgG4來輔助診斷AIP時需首先排除過敏性疾病。對于2型AIP的特征性血清學標記物，目前尚缺乏有關報道，有待進一步研究。

4影像學特點

在CT上，典型的AIP多表現為胰腺實質彌漫性或局灶性腫大、增粗，很少見到有液化、壞死、囊變、脂肪變性等局限性低密度區，也沒有出血、鈣化等局限性高密度區。在MRI上則表現為胰腺彌漫性或局限性腫大，在非抑脂T1WI 上病變部分呈低信號；在抑脂T1WI上病變部分信號欠均勻，可見周圍假包膜結構，較胰腺信號高；在T2WI上假包膜表現為低信號，部分患者可伴膽管擴張。而行MRCP時，可見主胰管呈彌漫性或節段性狹窄，近端胰管輕度擴張及膽總管胰腺段變細，其以上肝外膽管則有不同程度的擴張、肝門部膽管或膽總管及膽囊管壁增厚。

不同階段AIP在影像學上的表現不同。通常在形態學上將其分為彌漫型和局灶型，一般認為前者是由后者發展而來。國內有學者通過分析AIP與小胰腺癌在CT、MRCP影像學征象上的差異，發現彌漫型AIP的影像學改變具有特異性，與小胰腺癌容易鑒別診斷；但局灶型AIP與小胰腺癌鑒別診斷價值有限。因此，他們認為如果患者對激素治療無效，則應高度懷疑胰腺癌的可能[21]。

5內鏡特點

AIP在ERCP下表現為主胰管彌漫性狹窄或節段性狹窄，呈直角形的側枝胰管消失，上段或鄰近胰管顯著擴張[22]。當膽管受累時，近端肝內外膽管可不同程度擴張。一項最新的多中心研究指出，在ERCP下AIP具有四大特點：a.大于1/3胰管長度的胰管狹窄；b.少有狹窄段以遠胰管明顯擴張的征象；c.多處狹窄；d.狹窄段以遠胰管可有側枝形成[23]。

AIP在超聲內鏡(endoscopic ultrasonography,EUS)下表現為彌漫性腫大的胰腺呈現低回聲改變，同時可見膽管壁增厚，但這些在診斷AIP方面均不具備特異性。EUS的優勢在于它不僅能夠觀察胰腺實質及胰管病變，還可以進行組織活檢，研究證明超聲內鏡介導下細針穿刺獲取的胰腺標本對于AIP的組織學分析起到決定性作用，盡管診斷率偏低，但可幫助不具有典型AIP表現的患者免除手術風險[24,25]。

6診斷

從AIP發展歷史來看，最早的診斷標準是2002年由日本學者提出的JPS診斷標準[26]。但它被提出之后，人們在臨床實踐中逐漸發現其敏感性較差，并不能涵蓋所有的AIP，如局灶性胰腺炎的AIP。因此，2006年韓國與美國相繼提出了各自的標準[27,28]，但均因各自研究中所使用的診斷標準和研究人群不一樣，限制了本身的推廣。2008年日本和韓國共同推出了AIP的亞洲標準[29]，該標準是在征詢歐美同意的前提下經過反復協商制定而成，主要包括影像學、血清學和組織學三個方面。但以上這幾個標準均存在一定的局限性，而且隨著人們對AIP研究、認識的加深，臨床上更需要一個統一的、規范的診斷標準。為此，2010年國際胰腺病協會專家通過綜合多個診斷標準制定了第一個全球統一的AIP診斷標準--ICDC，首次對1型、2型AIP分別從影像學、血清學、組織病理學、其他器官受累程度及對激素的治療反應5個方面進行了描述，其中重點在血清學方面強調了IgG4水平對診斷AIP的影響。但ICDC 標準的復雜性和操作困難限制了它在臨床上的應用，并且2型 AIP 在亞洲比較罕見。因此，2011年日本胰腺協會依據ICDC中1型AIP診斷標準提出了修訂的JPS2011標準[30]。具體內容除上述5個方面外，JPS2011還重點強調了：①ERCP的廣泛應用可提高對胰腺導管情況的評估，可將胰腺的影像學特征分為胰腺實質及胰腺導管兩方面；②血清學標志物不再包含γ球蛋白及IgG，而只有IgG4；③胰腺外受累器官包括硬化性膽管炎、硬化性涎腺炎及腹膜后纖維化。

Tabata等人[31]為評價當前不同AIP診斷標準的差異，通過對一項大樣本臨床資料進行研究分析，發現在JPS、亞洲標準、ICDC、JPS2011中AIP的診斷特異性分別為87%、95%、95%、95%。可見，ICDC標準的特異性仍然較高，我們可以在ICDC的基礎上，依據中國國情，制定出符合中國人自己的診斷標準，這可能是一項比較艱巨的任務。

7治療

7.1　糖皮質激素

糖皮質激素是AIP患者的首選治療方法。它不僅可以改善胰腺本身的病變，還可以改善胰腺外受累器官的癥狀。但具體治療劑量目前尚未統一，并且仍有部分患者容易復發。Kamisawa 等人[32]通過對日本17個醫學中心、共563例確診為AIP的患者使用激素治療后的效果進行分析，結果表明患者出院后的平均復發率達6%-26%。其中1型較高，在治療后6-12月的平均復發率為30%-50%[33]。

7.2　免疫抑制劑

臨床上應用免疫抑制劑治療AIP尚處于探索階段。Maire等人[34]觀察對使用激素治療后復發或不敏感的AIP患者應用硫唑嘌呤，結果發現患者癥狀均獲得緩解，并且無不良反應。而Schwaiger等人[35]應用環孢素A、雷帕霉素治療AIP，發現療效均優于硫唑嘌呤。但類似的有關文獻不多，目前免疫抑制劑主要用于對激素治療無效或是存在禁忌癥的AIP患者，對于它能否作為一線用藥，以及治療的安全性、具體用法等仍有待進一步研究。

7.3　其他

Hart等人[36]對12例因激素、免疫抑制劑不耐受或無效的AIP 患者應用利妥昔單抗，其中10例完全緩解，且未見明顯毒副作用。利妥昔單抗為一種生物制劑，目前缺乏大樣本的臨床研究證據支持該藥可廣泛應用于治療AIP，但其前景仍值得期待。另外，有研究稱硼替佐米具有特殊的漿細胞毒性，并推測可用于治療IgG4相關性疾病[37]，但目前并沒有見到有報道將其用于治療AIP。Tsubakio等人[38]發現熊去氧膽酸可較好地治療AIP，但其研究中樣本量較小，需要進一步研究。最后，對于部分難以與胰腺癌相鑒別的AIP患者而言，若病情較重，也可考慮選擇手術治療。

8結語

AIP是一種免疫介導的特殊類型的慢性胰腺炎，其發病機制十分復雜，診斷標準也尚未統一，不典型AIP在影像學上很難與胰腺癌相鑒別，尤其是局灶型AIP，給臨床診斷帶來了很大的困難。治療上，AIP對激素比較敏感，但治療劑量目前尚未統一，且治療后仍容易復發。其他治療，如利妥昔單抗、硼替佐米、熊去氧膽酸等，臨床上缺乏有力證據。因此，如何針對不同類型患者選擇最佳治療方案，以減少該病復發及病死率，仍然是目前亟需解決的問題。

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收稿日期：(2014-05-25)

作者簡介：柳思琪(1988-)，女，吉林大學第二醫院肝膽胰內科碩士研究生在讀，主要從事消化系統疾病診治的研究。

文章編號：1007-4287(2015)01-0156-04

通訊作者*

基金項目：吉林省自然科學基金項目資助課題(201016161)