內皮細胞損傷機制的研究進展

李 浩 黃展森 齊 濤 綜述 陳 俊 張 濱 審校

中山大學附屬第三醫院不育與性醫學科（廣州 510630）

·綜 述·

內皮細胞損傷機制的研究進展

李 浩 黃展森 齊 濤 綜述 陳 俊 張 濱 審校

中山大學附屬第三醫院不育與性醫學科（廣州 510630）

上世紀60年代，大多數人認為血管內皮細胞（Vascular endothelial cells，VEC）僅僅襯托在血管內壁，它的主要作用是保持血管內膜的光滑。“內皮”這個概念于1865年被His提出以來，越來越多的人開始對內皮細胞功能進行研究，且研究逐漸深入。Ross和Glomset于1976年認為內皮細胞（endothelial cells，EC）的損傷是高血壓長時間沖擊等剪切應力造成的，其后果是引起血管活性物質釋放失衡，致使血管收縮；以及引起血小板聚集，導致血栓形成。自此，人們對內皮細胞功能研究逐漸進入一個嶄新的時代。VEC是人體內多種平衡和細胞調控的參與者，VEC可以通過合成以及分泌多種活性物質來調控血管的收縮或舒張[1]。本文就物理因素、化學因素、生物因素導致血管內皮細胞損傷的機制作一綜述。

一、物理性因素

1. 血流動力和血管應力：血流動力和血管應力是心血管疾病的病理啟動因子，因為EC在血流動力和血管應力的影響下，會導致EC形態結構、排列方式的改變，以及引起EC凋亡，最終導致EC結構和與其他細胞之間的連接發生變化。血壓增高可導致血管內皮功能和結構的改變，其可能機制是高血壓時血管切應力增加導致血管內皮損傷，內皮型一氧化氮合酶活性下降，繼而引起L-精氨酸、輔助因子四氫生物喋呤等活性物質的缺乏，而氧化應激及超氧陰離子增加使一氧化氮（Nitric oxide，NO ）破壞增多，內皮素（endothelin，ET）、血管緊張素Ⅱ （angiotensinⅡ，Ang Ⅱ）合成釋放增加，最終導致NO利用減少，血管內皮功能受損。Zhou等[2]認為血管內皮細胞覆蓋在血管內部表面，直接暴露在血流切應力的作用下，而血流切應力作用的區域容易發生動脈粥樣硬化，如動脈分支和動脈彎曲處。內皮細胞對局部切應力改變的反應是導致基因表達、新陳代謝、細胞內部功能的改變，比如增殖、凋亡、分化、遷移。高的血流剪切應力有抗動脈粥樣硬化的作用，而低的血流剪切應力和動脈粥樣硬化發病有關。低切應力能促進內皮細胞表面黏附分子的表達，從而可增強血小板、單核巨噬細胞、腫瘤壞死因子-α、白細胞等在內皮細胞表面的黏附。低切應力還能使內皮細胞間連接間隙增大，對脂質等大分子的通透性增強，誘發動脈粥樣硬化[3]。Ding等[4]認為低切應力是自我吞噬的重要調節因子，能增強自我吞噬的作用，進而加強炎癥、血凝素樣氧化型低密度脂蛋白內皮受體-1（Lectin-like Oxidized Low Density Lipoprotein Receptor-1，LOX-1）的作用。自我吞噬由各種各樣的壓力激活，血管內皮細胞承受3種不同類型的機械力：壓力、周圍組織的拉伸和收縮、切應力[5]。其中切應力與內皮細胞功能障礙的關系最為密切，因為切應力在白細胞和單核細胞粘附、脂質吸收、細胞形態和增殖、血管滲透、血管重構方面有重要的作用。Han等[6]認為和正常的切應力相比，低切應力抑制核纖層蛋白A和Nesprin2，這2種核膜蛋白的表達，隨后調節重要轉錄因子的激活；增加內皮細胞的增生和凋亡，導致內皮細胞功能障礙。

2. 缺氧：缺氧通過2條途徑造成內皮細胞損傷。（1）哺乳動物細胞存在著一種低氧誘導因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1），其在低氧情況下能促使低氧反應性基因的表達，導致缺氧適應性反應。HIF-1被認為是介導機體缺氧反應的重要轉錄因子，是由α亞基和β亞基組成的二聚體。HIF-1α亞基的表達和活性，決定了HIF-1的生物學活性。缺氧主要通過刺激蛋白激酶B途徑使胞內HIF-1水平升高并在胞核內濃聚[7]，組織和細胞中廣泛表達的HIF-1α蛋白穩定性增加，轉位入核，與細胞核內的HIF-1β亞基，形成二聚體；與缺氧反應元件上的靶基因結合，誘導靶基因表達，增強其轉錄作用，造成EC損害。細胞缺氧標志之一就是細胞核內HIF-1濃度升高，細胞核內HIF-1濃度的高低能反映局部組織氧供需情況。HIF-1的存在是內皮修復的不利因素[7]。（2）細胞結構的完整性是其生理功能的基礎，缺氧可以對VEC的結構產生重大的影響。陳靈紅等發現在95%N2～5% CO2低氧8h后，少數牛主動脈內皮細胞出現線粒體腫脹、破裂以及內質網輕微腫脹，但胞內空泡和脂質體均明顯增加，有些細胞內甚至充滿了脂滴和脂質體，成為泡狀細胞。白劍等在肌肽對低氧所致大鼠血管內皮細胞損傷的保護作用的研究中，發現低氧24 h條件下大鼠血管內皮細胞大量死亡，VEC骨架不完整，只能分辨出少量的細胞結構。苗蘭英等在培養箱內通入95%N2～5% CO2（氧分壓為18.3mmHg）的混合氣體并培養大鼠血管內皮細胞，在低氧24h條件下發現血管內皮細胞存活率降低、乳酸脫氫酶釋放增加，細胞骨架破碎。她的結果表明在低氧（氧分壓為18.3mmHg）24h條件下，可以建立大鼠血管內皮細胞低氧模型[1]。

3. 缺血/再灌注損傷：由于各種原因導致組織器官的血流灌注減少，進而造成組織器官的缺血性損傷，血液再灌注恢復后，復氧會造成組織損傷和一系列細胞毒性反應，導致炎癥，細胞死亡，嚴重的會導致器官衰竭。手術，血管性疾病，器官移植都可以引起缺血/再灌注損傷（ischemia-reperfusion injury，IRI），導致內皮細胞受損，表現為內皮細胞結構破壞，線粒體融合，染色質濃縮。Lorenzen等[8]認為腎臟的缺血再灌注損傷是急性腎損傷的主要原因，其還可能導致更壞的結果——腎衰竭。因為腎血管的瞬間閉塞，隨后再恢復血流灌注，會產生活性氧和氮類物質損傷組織和腎內皮細胞。在體、離體心肌缺血再灌注損傷模型及缺氧處理分離培養的冠狀動脈內皮細胞（Coronary artery endothelial cells，CE）研究均表明，心肌缺血再灌注可引起CE損傷，甚至死亡。心肌缺血再灌注后CE產生大量的活性氧、前列腺素類、內皮素、血小板活化因子，而NO減少，中性粒細胞粘附及浸潤，可直接或間接參與缺血再灌注對心肌的損傷[9]。

二、化學性因素

1. 氧化應激反應：氧化應激（Oxidative Stress，OS）是指機體在遭受各種有害刺激時，體內氧化系統與抗氧化系統穩態失衡，即細胞活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）和活性氮（Reactive Nitrogen Species， RNS）的生成和防止損傷的抗氧化能力之間失去平衡，氧化程度超出氧化物的清除能力，從而導致細胞損傷、細胞功能喪失、細胞死亡和組織損傷。Hou等[10]指出很多證據表明氧化應激是內皮細胞損傷的主要原因。氧化應激使得內皮細胞NO的產生減少，而活性氧的產生增加，氧化—抗氧化系統失衡，導致內皮細胞損傷和凋亡。NO的持續釋放可以抑制EC的凋亡，然而ROS的增加會誘導細胞凋亡，有助于血管疾病的發生，比如說動脈粥樣硬化。氧化應激激活p53通路，誘導促進細胞凋亡Bcl-2家族中的Bax基因表達，Bax基因能下調抗細胞凋亡蛋白的水平，增加線粒體膜的通透性，促使促凋亡蛋白細胞色素C釋放到細胞質，激活半胱氨酸蛋白酶-3（caspase-3），最終導致內皮細胞凋亡。

在體外可以通過氧化應激做出內皮細胞損傷的模型。如：銀納米粒子（Silver nanoparticles ，AgNPs）通過KK/NF-κB途徑的激活能誘導人臍靜脈內皮細胞損傷和功能障礙，而KK/NF-κB途徑的激活和氧化應激有關[13]。

2. 腎素- 血管緊張素系統（Renin-angiotensin system，RAS）：AngⅡ作為RAS最后的遞質，是該系統中最為重要的血管活性物質。AngⅡ損傷內皮的主要機制是激活還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶系統，使內皮細胞和血管平滑肌細胞產生超氧自由基。這些超氧自由基和一氧化氮反應的速率很快，能夠直接使一氧化氮失活，使一氧化氮減少，破壞了一氧化氮介導的血管內皮功能。AngⅡ能加強血管膜氧化酶活性，可使VEC的NADH/ NADPH 氧化酶活性和氧自由基（Oxygen free radicals，O2-）合成增加。O2-再通過滅活NO而損害EC依賴性舒張。AngⅡ損傷內皮的另一個可能的機制是：通過激活p38絲裂原活化蛋白激酶/熱休克蛋白27信號通路，誘導p38絲裂素活化蛋白激酶對Bcl- 2 mRNA及蛋白表達，在轉錄水平上調節基因bax 和bcl-2 mRNA的表達，最后導致血管內皮細胞凋亡。體外實驗也證明了AngⅡ可以導致EC損傷，用埋Ang Ⅱ緩釋泵的方法可以成功制造大鼠血管內皮早期損傷的模型，AngⅡ還可以誘導體外培養的內皮細胞衰老，衰老的內皮細胞發生凋亡[12]。內皮細胞對Ang Ⅱ敏感，納摩爾級別AngⅡ即可引起內皮細胞顯著損傷。

3. 粘附分子的上調：單核細胞粘附到血管床，是很多心血管性疾病病理變化的一個重要階段。細胞表面粘附分子介導單核細胞與內皮細胞粘附。各種致病因素造成細胞因子腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）、白介素-1（nterleukin，IL-1）、內毒素（Lipopolysaccharide，LPS）生成增加，導致NF-κB改變位置，使其從細胞質中進入細胞核內，調控細胞粘附分子基因的表達，進而使細胞粘附分子生成增多，促進單核細胞粘附到EC，同時釋放大量炎性介質，損傷EC。Yang等[13]認為細胞粘附分子包括免疫球蛋白超家族，所以其可以直接通過免疫反應導致內皮細胞損傷。單核細胞是白細胞中重要的一類，它對動脈粥樣硬化起到重要作用。單核細胞聚集在動脈粥樣硬化的病灶處，通過長期的慢性炎癥加快斑塊的發展。內皮細胞產生的整合素Mac-1重要的配體：細胞間粘附分子- 1（intercellularadhesion molecule-1，ICAM-1）和血管細胞粘附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1），兩者的結合，可以刺激單核細胞上的Toll樣受體（tolllike receptors，TLRs），TLRs能介導單核細胞粘附到EC，從而發揮單核細胞在慢性炎癥中的毒性作用和導致血管炎癥的發生[14]。

4. 同型半胱氨酸血癥：高同型半胱氨酸血癥（Homocysteine，Hcy）最主要通過氧化應激造成血管內皮細胞功能損傷。氧化應激使NO合酶（nitric oxide synthase，NOS）合成減少，活性下降，NO生成減少，使環磷鳥苷（cyclic guanosinc monophosphate，cGMP）濃度下降，血管平滑肌舒張功能下降，同時內皮依賴性血管舒張反應受損；同時促使間質金屬蛋白酶分泌，降解動脈彈性結構，從而引起內皮功能障礙[15]。同型半胱氨酸可通過阻滯細胞周期、上調p66shv 的表達（位點特異性表觀調節）、下調bcl-2的mRNA及蛋白質表達、誘導二甲基精氨酸甲基精氨酸二甲胺2（dimethylarginine dimethylaminohydrolase2，DDAH2）啟動子低甲基化、增加微囊蛋白-1的表達和抑制內皮型一氧化氮合酶的表達，以此誘導內皮細胞凋亡[16]。Hcy還能夠妨礙銅離子的生理平衡和減弱了通過銅離子起重要作用分子的活性，如環氧化酶17和細胞色素c氧化酶，導致線粒體的功能障礙和內皮細胞損傷[17]。

5. 氧化型低密度脂蛋白：氧化型低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，ox-LDL）是誘導動脈血管內皮細胞凋亡的重要因素。ox-LDL具有高度細胞毒性， ox-LDL損傷內皮細胞后，其脆性增加，細胞收縮變圓，細胞間隙明顯增寬，部分細胞脫落。ox-LDL損傷后促進內皮細胞及單核細胞分泌黏附分子，使單核細胞易于黏附，使更多的低密度脂蛋白進入內膜下沉積，并氧化成氧化型低密度脂蛋白，形成惡性循環。同時使氧自由基生成增加，氧化細胞膜雙層磷脂結構中的重要脂類，生成多種脂質過氧化物，使得丙二醛（Malondialdehyde，MDA）含量增高，MDA是活性氧生成和膜損害的指標。氧化型低密度脂蛋白和低密度脂蛋白均可促進血管內皮細胞中活性氧濃度升高，誘導細胞凋亡，且氧化型低密度脂蛋白引起的這種細胞氧化損傷更為明顯[18]。

內皮細胞功能障礙是動脈粥樣硬化性疾病的早期表現，發生于動脈粥樣硬化的臨床表現和并發癥之前。氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）主要通過三種機制引起內皮細胞的損傷和功能障礙：第一，脂質過氧化。LDL的氧化修飾是動脈粥樣硬化發病的重要危險因素。ROS修飾LDL形成ox-LDL，ox-LDL產生膽汁酸，是氧化修飾的第一步[19]。脂質過氧化物進一步使得脂肪酸的分子重排，形成雙鍵共軛二烯烴，誘導膽固醇降解。單一酶作用的增強，可以導致多種脂肪酸側鏈轉變為脂質過氧化物。脂質過氧化是一個重要的分子機制，其涉及細胞結構的氧化損傷和細胞毒性，最終導致細胞死亡。同時巨噬細胞通過吸收氧化脂蛋白，聚集并積累大量的脂質，這樣就形成了泡沫細胞；動脈內膜泡沫細胞的積累代表著動脈粥樣硬化的開始[20]。第二，細胞凋亡。Ox-LDL激活內皮細胞凋亡途徑，誘導ROS增多，減弱線粒體的跨膜電位，誘導細胞色素C的表達，隨后激活半胱天冬酶-3和聚合酶裂解片段，導致細胞凋亡。第三，ROS的產生。Ox-LDL導致內皮細胞功能障礙，通過NADPH氧化酶的激活和表達，使得內皮性一氧化氮合酶解鏈，導致生成的不是NO，而是超氧化物陰性離子和過氧化氫，所以Ox-LDL能增加細胞內ROS的產生[20]。Ox-LDL誘導內皮細胞的細胞因子、粘附因子、趨化因子增加，它們和ROS都能調節單核細胞粘附到內皮細胞，致使內皮細胞功能障礙和血栓形成，刺激血管平滑肌增殖和炎癥介質的釋放。

有些藥物可以保護ox-LDL誘導的內皮細胞損傷，比如：阿司匹林可以減少ROS和促炎蛋白質的產生，抑制NADPH氧化酶和誘導型一氧化氮合酶的表達，滅活轉錄因子NF-κB，并阻止NF-κB進入細胞核內，但是內皮型一氧化氮合酶表達增加，以此來保護ox-LDL誘導的內皮細胞損傷[21]。銀杏苦內酯 B （ginkgolide B）通過抑制LOX-1減少核因子相關因子-2的表達，減輕了ox-LDL促使內皮損傷中的作用。Liu Y認為硫辛酸（a-lipoic acid，LA）對ox-LDL產生的內皮損傷有保護作用，主要通過降低細胞凋亡率和減少細胞表面神經酰胺的量來減少LOX-1的表達[22]。消退素E1（resolvin E1 ，RvE1 )對ox-LDL誘導的內皮細胞損傷也有保護作用。

6. 末端晚期糖基化終末產物：早期的糖化產物經歷重排、脫水、壓縮成為不可逆轉的交叉連接的多相的免疫熒光產物，稱為晚期糖基化終末產物（advanced glycation endproducts，AGEs）[23]。AGEs的形成和積累是生理性老年化的一種前進趨勢，高血糖狀態下可以加速AGEs的發展[23]。AGEs和AGEs受體結合，可以引起氧化應激的產生，從而在內皮細胞中引起炎癥反應和血栓[24]。AGEs和AGEs受體結合，不僅刺激內皮細胞組織因子表達和抑制內皮細胞前列環素的產生，而且還減少纖溶酶原激活物抑制劑-1的產生，進而促進血小板聚集、纖維蛋白凝固，導致血栓的形成。當AGEs修飾蛋白與其受體結合激活RAGE-p38MAPK-NF-κB信號轉導通路時，可使RAGE基因表達上調，組織因子活性增加，VCAM-l和ICAM-1表達上調，促進白細胞對內皮細胞的粘附，促進血栓形成。AGEs與RAGE結合還可以改變內皮細胞的形態和細胞骨架，使細胞間形成裂隙，增加血管通透性；減少內皮型NO的生成；促進內皮素-1生成，血管收縮；使血栓調節素合成；最終促進內皮細胞、平滑肌細胞增殖。

AGEs還可以誘導內質網應激、影響內皮細胞遷移和黏附、自噬、凋亡；通過產生氧自由基同時消耗機體內的NO引發氧化應激，以及通過NADPH氧化酶等多種途徑，增加細胞內ROS的生成從而參與氧化應激的發生[25]，造成EC的損傷。在糖尿病血管并發癥的發生過中，AGEs大量堆積是導致糖尿病內皮細胞損傷的重要原因。

三、生物性因素

1. 細菌內毒素：細菌內毒素（lipopolysaccharide，LPS）可激活、損傷血管內皮細胞。LPS損傷血管內皮細胞的途徑：（1）LPS與LPS受體結合，直接損傷EC；（2）LPS是TLR4的興奮劑，TLR4上調NF-κB的活性，從而加強ICAM-1，白細胞粘附分子的表達，使得更多的單核細胞和白細胞粘附在EC上。（3）LPS導致人核因子κB抑制蛋白磷酸化，使NF-κB解離，隨后NF-κB異位到細胞核，又反過來誘導促炎性細胞因子如IL-1和IL-6，ICAM和VCAM-1，單核細胞趨化因子趨化蛋白-4，IL-8 和巨噬細胞抑制因子的表達，加強基質金屬蛋白酶和調節其他基因的轉錄，最終促進EC凋亡[26]。

2. 細胞毒性物質：血小板活化指標CD62P的升高是敗血癥病人的早期生物學標記，同時CD62P也充當內皮細胞損傷的致病因素[27]，而且糖尿病大鼠患有敗血癥時也會加強內皮細胞的損傷。人臍靜脈細胞融合細胞EA.hy 926 cells容易受志賀毒素1（Shiga toxin 1，Stx1）的影響，人腦微血管內皮細胞（human brain microvascular endothelial cells，HBMECs）更容易受Stx2的影響，Bauwens等認為志賀毒素引起內皮細胞損傷不僅僅是因為它阻止了蛋白質的生物合成，可能還存在著特殊的機制[28]。

3. 煙草：Le等[29]認為吸煙很久之前就被認為是動脈粥樣硬化疾病的危險因子。吸煙對內皮細胞的損害有劑量依賴性，在年輕人中，吸煙可以可逆的改變內皮細胞的舒張功能。NO是內皮源性舒張因子，可以舒張血管平滑肌細胞，抑制血小板聚集。血管內皮細胞，通過eNOS，將L-精氨酸轉化為NO，而吸煙可以導致eNOS不可逆轉的損害，導致NO生成減少。Kim等[30]認為吸煙可以導致NADPH氧化酶產生ROS，ROS的來源有很多，NADPH氧化酶就是其中一種。吸煙導致氧化應激反應，使得脂蛋白氧化，NO的生物利用度減低，誘導血栓前狀態和炎癥反應，損傷EC。吸煙還可致腦血管內皮細胞尾加壓素II表達增加，尾加壓素Ⅱ（uro-tensin Ⅱ，U-Ⅱ）作為一種新發現的血管活性肽，具有強烈的促絲裂作用，能夠促進血管內皮細胞、平滑肌細胞以及血管外膜成纖維細胞增殖[31]。吸煙能減少基質金屬蛋白酶-1的產生[31]，因此吸煙與動脈粥樣硬化的發生和發展有密切關系。

健康青年吸煙者的血管壁已經受到損害，因為其循環內皮細胞（Circulating endothelial cells，CEC）數量明顯比正常人增多。健康青年吸煙者的NO和ET比例失衡，NO水平明顯降低；且吸煙越嚴重，內皮功能損傷越嚴重[32]。吸煙還可以通過氧化應激和介導血管活性氧成分增加和內皮NO活性下降致使內皮細胞損傷。

4. 免疫性因素高遷移率族蛋白 1（high-mobility group box 1 protein，HMGB1），也叫做兩性霉素，屬于核酸相關蛋白，是免疫復合物中的一種重要成分。HMGB1的促炎癥活性主要由其受體晚期糖基化終末產物受體（the receptor for advanced glycationend products，RAGE）來介導。RAGE是一種跨膜蛋白，是免疫球蛋白超家族的成員，在HMGB1介導的信號通路中，它是一個主要的信號轉導受體。RAGE主要在血管內皮細胞，單核和巨噬細胞的細胞膜上表達，能夠經過經典的信號激活途徑來激活轉錄因子NF-κB家族成員p65，而且可以通過激活p65來調節自身的表達。免疫復合物通過HMGB1-RAGE細胞信號通路，上調人血管內皮細胞表面RAGE受體的表達；上調人血管內皮細胞表面粘附分子ICAM-1和VCAM-1的表達；增加了人血管內皮細胞趨化因子IL-8，單核細胞趨化蛋白-1和促炎癥細胞因子IL-6，TNF-a的分泌；增強了單核細胞的跨血管內皮細胞遷移；導致了人血管內皮細胞中轉錄因子NF-KBP65的活化。研究證明了免疫復合物通過HMGB1-RAGE細胞信號通路引發了人血管內皮細胞的促炎癥反應，而且導致了血管內皮細胞功能的變化[33]。

展 望

內皮細胞不僅僅是一層細胞屏障，它在心血管疾病的發病過程中起到重要的作用。本文總結了目前血管內皮細胞損傷的機制。但是目前缺乏早期并且準確地檢測、評估血管內皮細胞功能情況的方法。因此，篩查具有特異性和敏感性的、觀察內皮細胞功能變化的指標是當前研究的熱點。早期內皮細胞損傷的發現和治療，可以有效的預防心血管疾病的發生。

致謝: 感謝國家自然科學基金資助項目（81471450，8 1 3 7 0 7 0 5，8 1 0 7 0 4 8 7），廣東省科技計劃基金（2013B021800204）的支持

內皮細胞; 損傷; 機制; 氧化應激

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（2015-01-12收稿）

10.3969/j.issn.1008-0848.2015.05.014