多囊卵巢綜合征患者胰島B細胞功能評估及糖代謝狀態(tài)調(diào)查▲

李 毅 肖 涌 熊大瓊 劉 茜

(四川省雅安市人民醫(yī)院1婦產(chǎn)科，2內(nèi)分泌科，雅安市 625000，E-mail:cgxing@sicau．edu．cn;

2四川省雅安市婦幼保健院婦產(chǎn)科，雅安市 625000)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育齡婦女常見的內(nèi)分泌紊亂性疾病，是婦產(chǎn)科和內(nèi)分泌科門診的常見病之一，在育齡婦女的發(fā)病率為6% ～10%［1］。PCOS臨床表現(xiàn)呈異質(zhì)性，不但嚴重影響患者的生殖功能，還引起雌激素依賴性腫瘤如子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率增加，相關(guān)的代謝失調(diào)包括肥胖，代謝綜合征、胰島素抵抗、糖代謝異常也增加［2－3］。既往研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者伴發(fā)的胰島素抵抗幾乎是PCOS中的普遍現(xiàn)象，用高胰島素正糖胰島素鉗夾發(fā)現(xiàn)PCOS伴發(fā)的胰島素抵抗的比例為60%～70%，即使是體重正常的PCOS患者其胰島素敏感性也低于正常者［4］。胰島B細胞功能紊亂在PCOS伴發(fā)的代謝紊亂中起重要作用，但是由于評估胰島功能的方法有限，目前關(guān)于PCOS患者胰島B細胞功能狀況的調(diào)查并不多，其糖脂代謝狀態(tài)也不明確，而B細胞功能異常在葡萄糖代謝紊亂的發(fā)生和發(fā)展中扮演重要角色，尤其是在需要增加胰島素分泌來代償胰島素抵抗的情況下［5］。因此，有必要對PCOS患者的胰島B細胞功能和糖代謝狀態(tài)進行進一步調(diào)查。我們選取90例PCOS患者，用口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)評估其糖代謝狀態(tài)，采用多種指標(biāo)精細評估其胰島功能并探索其與糖代謝異常的關(guān)系。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 2012年3月至2013年3月在雅安市人民醫(yī)院就診的PCOS患者90例(PCOS組)，PCOS的診斷均符合2003年鹿特丹會議的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］:(1)稀發(fā)排卵或無排卵;(2)高雄激素血癥的臨床和(或)生化特征;(3)超聲表現(xiàn)為多囊卵巢［一側(cè)或雙側(cè)卵巢有12個以上直徑為2～8 mm的卵泡和(或)卵巢體積大于10 ml］。以上3項符合任意2項，并排除腎上腺、甲狀腺疾患如先天性皮質(zhì)增生、分泌雄激素的腫瘤、子宮內(nèi)膜非典型性增生。另選擇同期年齡和體重相匹配、月經(jīng)規(guī)律、內(nèi)分泌檢查正常的婦女90例作為對照組，對照組來源于雅安市人民醫(yī)院體檢中心。

1．2 血樣采集 為避免干擾，PCOS患者及正常對照組在抽血前1月均未使用影響生殖激素、胰島素、干擾血糖以及血脂的藥物，未施行計劃性減肥手術(shù)，無創(chuàng)傷史。兩組均于卵泡早期(月經(jīng)第3天陰道超聲示雙側(cè)卵巢無＞0．18 cm的卵泡，子宮內(nèi)膜厚度≤0．17 cm)晨8∶00～10∶00抽空腹靜脈血查性激素、血脂、糖化血紅蛋白等生化指標(biāo)［7］。再行 OGTT，取0 min，30 min，60 min，120 min 血標(biāo)本行靜脈血糖及胰島素測定，分別記為 Glu0、Glu30、Glu60、Glu120及 Ins0、Ins30、Ins60、Ins120。

1．3 B細胞功能指數(shù) 根據(jù)OGTT及口服葡萄糖胰島素釋放試驗(oral glucose insulin releasing test，OGIRT)計算多項B細胞分泌指數(shù)以評估胰島B細胞分泌功能［8－9］。HOMA穩(wěn)態(tài)模型B細胞功能(homeostatic model for B-cell function，HOMA-B)［HOMA-B=20Ins0/(Glu0－3．5)］反映基礎(chǔ)相B細胞的分泌功能;△INS30/△GLU30為行口服葡萄糖耐量實驗時，第30分鐘胰島素濃度的增值與葡萄糖增值

的比值，反映糖負荷下的胰島素早期分泌功能、AUCins/glu表示OGTT胰島素濃度曲線下面積與葡萄糖濃度曲線下面積的比值，反映糖負荷下的總的胰島素分泌功能;AUCins/glu=(0．25Ins0+0．5Ins30+0．75Ins60+0．5Ins120)/(0．25Glu0+0．5Glu30+0．75Glu60+0．5Glu120);另外，我們利用胰島素分泌及胰島素敏感性的關(guān)系，使用葡萄糖處置指數(shù)(disposition index，DI)評估B細胞功能基礎(chǔ)處置指數(shù)(DI0)=HOMA-B/HOMA-IR，早相處置指數(shù)(DI30)=△INS30/△GLU30/HOMA-IR，總處置指數(shù)(DI120)=AUCins/glu×Matsuda index分別代表校正胰島素抵抗后OGTT空腹、早相及120 min時胰島B細胞功能。Matsuda指數(shù)=10 000/［Glu0×Ins0×平均血糖濃度×平均胰島素濃度］0．5，為評估機體胰島素敏感性的指標(biāo)。

1．4 糖代謝異常分類 根據(jù)美國糖尿病協(xié)會(ADA)2013糖尿病指南［10］，依據(jù) OGTT、隨機血糖、糖化血紅蛋白將90例PCOS患者及90正常對照組分為正常組，空腹血糖調(diào)節(jié)受損(IFG)組，糖耐量受損(IGT)組，IFG+IGT組及糖尿病(DM)組，將IFG組、IGT組、IFG+IGT組合并為PRE-DM組。

1．5 胰島素抵抗 HOMA穩(wěn)態(tài)模型中的胰島素抵抗計算公式:胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=(Glu0×Ins0)/22．5，為臨床常用的評估胰島素抵抗的指標(biāo)［8］。

1．6 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 17．0統(tǒng)計分析軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量數(shù)據(jù)用()表示，使用t檢驗或秩和檢驗，計數(shù)資料比較使用卡方檢驗，以P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果與分析

2．1 PCOS和對照組一般資料及生化結(jié)果比較 PCOS

體重、體重指數(shù)、腰臀比、收縮壓、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、游離睪酮指數(shù)和黃體生成素/卵泡刺激素比等均顯著高于對照組(P＜0．05)，而年齡、舒張壓等與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)，見表1。

表1 PCOS組和對照組一般資料及代謝相關(guān)指標(biāo)的比較(x±s)

2．2 PCOS組與對照組血糖水平及B細胞功能比較

PCOS組空腹血糖/胰島素、OGTT 2 h血糖/胰島素、糖化血紅蛋白、HOMA-IR及 AUCins/glu均明顯高于對照組(P ＜0．05);而△INS30/△GLU30、DI30及 DI120水平均低于對照組(P＜0．05);HOMA-B及DI0水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0．05)，見表2。

表2PCOS組與對照組血糖水平及B細胞功能比較(x±s)

PCOS組糖尿病患病率為16．7%(15/90)，糖尿病前期發(fā)病率達到31．1%(28/90)，均明顯高于正常對照組(P＜0．05)。其中糖尿病前期中主要為 IGT，達到22．2%(20/90)，IFG及IGF合并IGT的發(fā)病率分別為4．4%(4/90)，4．4%(4/90)，見圖 1。

圖1 PCOS組與對照組糖代謝異常疾病發(fā)生率比較

3 討論

近年來較多研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者糖代謝耐量減低且糖尿病發(fā)生率高［2－3］。但是中國卻缺乏自己的數(shù)據(jù)，本研究中90例PCOS患者糖代謝異常相關(guān)疾病發(fā)生率明顯高于對照組(P＜0．05);本組患者平均年齡26歲左右，糖尿病的患病率高達17%，糖尿病前期的患病率高達30%，而糖尿病前期患者中主要表現(xiàn)為IGT。這樣的患病率遠遠高于全國流行病學(xué)調(diào)查的同年齡段患者的患病率［11］。

胰島素抵抗無疑依然在PCOS患者的糖代謝異常的發(fā)病機制中起重要作用，本研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者的HOMA-IR明顯高于對照組(P＜0．05)，多數(shù)PCOS患者伴有胰島素抵抗，這與既往的研究結(jié)果一致［2］。PCOS患者高發(fā)胰島素抵抗可能與多種機制有關(guān)，肥胖、高雄激素水平和高脂血癥等都在其中起了重要作用。

胰島B細胞功能減退與糖代謝異常關(guān)系密切［12－13］，但是PCOS患者中胰島細胞功能狀況卻較少受到關(guān)注。有研究結(jié)果提示在糖尿病得到診斷時，糖尿病患者的B細胞功能已經(jīng)降低了50%［6］，該研究的發(fā)現(xiàn)一直被作為糖尿病患者B細胞功能缺陷遠遠早于高血糖發(fā)生的證據(jù)之一，但既往研究中對PCOS患者胰島B細胞功能水平與糖代謝異常的關(guān)系探討甚少。故本研究使用多種指標(biāo)評估PCOS患者胰島B細胞功能，并比較其胰島功能損害與糖代謝異常發(fā)病率高的關(guān)系。

血脂代謝異常也與高胰島素血癥和胰島素抵抗有關(guān)。PCOS患者由于周圍組織胰島素受體的敏感性降低和數(shù)量減少，發(fā)生胰島素抵抗，當(dāng)胰島B細胞代償性增加胰島素分泌的功能無法適應(yīng)胰島素抵抗的程度時，就會出現(xiàn)血糖升高。

PCOS患者引起糖代謝異常發(fā)病率明顯增高的原因可能是胰島素抵抗，本研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者的HOMA-IR顯著高于正常對照，同時這部分患者的胰島B細胞功能已經(jīng)有多項指標(biāo)異常。本研究發(fā)現(xiàn)PCOS組AUCins/glu水平明顯升高，提示該90例PCOS患者在糖負荷120 min時總的胰島素分泌功能是升高的，但患者△INS30/△GLU30、DI30、DI120均降低，且存在胰島素抵抗，提示雖然該患者總體胰島素分泌增加，但相對于其胰島素抵抗而言，這種代償性增高的胰島素分泌并不能完全滿足需求［3，5］。并且該90例PCOS女性以△INS30/△GLU30及DI30降低為主，該兩項指標(biāo)代表葡萄糖負荷下早相胰島素分泌功能，HOMA-B及DI0均代表基礎(chǔ)胰島素的分泌功能，可見本實驗中的90例PCOS患者以早相胰島素分泌功能減退及總的胰島素分泌功能增加為主要表現(xiàn)。早相胰島素分泌異常是導(dǎo)致餐后高血糖的主要原因，肝臟胰島素抵抗和胰島素早相分泌異常均可引發(fā)IGT的發(fā)生，早相胰島素分泌功能異常也是導(dǎo)致IFG及糖尿病進展的重要因素，而外周組織胰島素抵抗及第一、二相胰島素分泌異常的發(fā)生則導(dǎo)致IGT。在2型糖尿病中，葡萄糖對胰島的直接作用減弱，早相胰島素分泌峰降低，甚至完全消失，是2型糖尿病患者B細胞功能出現(xiàn)異常的早期征兆。在IGT或2型糖尿病早期，早相分泌幾乎喪失，而第二時相分泌增強。早相胰島素分泌減少，是導(dǎo)致餐后高血糖癥和第二時相高胰島素血癥的重要環(huán)節(jié)。而餐后高血糖具有毒性作用，可加重胰島素抵抗和B細胞功能缺陷，使早相胰島素分泌進一步受損。在這一過程中，B細胞功能存在遺傳易感性是前提，胰島素早相分泌受損則是早期即存在的病理異常［12，14］。在本研究中的90例PCOS患者以IFG發(fā)病率升高為主，與其早相胰島素分泌功能紊亂是一致的，因此我們相信PCOS患者中糖代謝異常與其胰島B細胞功能損害，尤其是早相胰島分泌功能減退密切相關(guān)。

綜上所述，PCOS患者中糖代謝異常相關(guān)疾病發(fā)病率顯著升高，與其胰島B細胞功能損害可能有關(guān)，其中以早相胰島素分泌功能受損為PCOS胰島B細胞功能損害的常見表現(xiàn)。

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