Th17細胞的腫瘤免疫作用及其與肝細胞癌的關系研究▲

沈 菁 彭 寧 吳 華

(廣西醫科大學1醫學科學實驗中心，2第一附屬醫院，南寧市 530021，E-mail:wuhua-2001@163．com)

Mossman和Coffman建議根據基本功能和所分泌的細胞因子，將CD4+T細胞分成兩個不同亞群，即CD4+T輔助細胞1(Th1)和CD4+T輔助細胞2(Th2)。Th1主要分泌白細胞介素(IL)-2、干擾素-γ(IFN-γ)以及誘導細胞免疫對抗細胞內病原體，產生遲發型超敏反應;而Th2主要通過信號轉導器和轉錄激活因子4(STAT4)分泌IL-4、IL-5和 IL-13，同時刺激體液免疫抵抗外來物質［1］。盡管 CD4+T細胞亞群，諸如 T輔助細胞 3(Th3)，T調節類型1細胞(TR1)，轉化生長因子(TGF)誘導的調節T細胞(iTregs)，胸腺性調節T細胞和濾泡性輔助T細胞(TFH)已經被描述，但是它們并沒有被定義為一個獨立的細胞系。T細胞經由IL-17刺激分化為Th17細胞，這是與上述亞群完全不同的一類CD4+T亞群。Th17細胞具有抗感染作用，同時也跟自身免疫性疾病相關。Th17細胞作為一個多向性細胞因子能夠促發急性炎癥反應，這個反應主要是募集粒細胞尤其是中性粒細胞來對抗細胞外的細菌以及一些真菌［2］。IL-17被認為是促炎細胞因子，主要由受體接受刺激而活化的T細胞產生。Th17細胞不僅僅分泌IL-17A，同時還分泌IL-17F、IL-21、IL-22以及IL-23。這些細胞因子主要作用于上皮細胞、內皮細胞和成纖維細胞，參與誘發多種炎癥和造血作用［3］。本文主要對Th17細胞、IL-17及其家族作一綜述，探討它們在腫瘤尤其是肝細胞癌中的作用。

1 Th17細胞及其效應器IL-17A

CD4+T細胞是細胞免疫的中心介質。以往，根據效應器細胞因子和功能將CD4+T細胞劃分為Th1和Th2。Th17細胞的發現徹底改變了我們關于免疫病理和免疫調節方面的認識。Th17細胞被證實參與各種炎癥性疾病，比如自身免疫性疾病、慢性炎癥和病原體感染等［4］。從原始T細胞分化為Th17細胞受到多個信號調控。TCR受體(信號1)和共刺激分子(信號2)結合后啟動原始T細胞的分化，然后先天性免疫系統(信號3)產生細胞因子引導分化至特殊的Th亞型。促炎細胞因子IL-1β、IL-6、IL-21和IL-23與抗炎細胞因子轉化生長因子-β(TGF-β)共同協調通過維甲酸相關性孤核受體-γt(RORγt)依賴性方式促發 Th17細胞的分化［5］。

IL-17A是Th17細胞的信號效應器細胞因子，參與Th17細胞介導的疾病。雖然IL-17A首次發現于CD4+T細胞，但是在CD8+T細胞和固有免疫細胞(比如γδT細胞、自然殺傷細胞1、1型自然殺傷T細胞、中性粒細胞以及固有淋巴細胞)中，IL-17A主要作用于非造血細胞(比如內皮細胞、上皮細胞和成纖維細胞等)，主要因為受限制于它的一個受體亞基IL-17RC的表達［2］。有學者報告IL-17A和IL-17F在一些自身免疫性疾病中發揮致病作用，如多發性硬化和風濕性關節炎等［4］。但是，IL-17A和IL-17F的作用顯示出雙面性，IL-17A的高表達與黏膜表面的炎癥性病變有關，比如哮喘、囊泡性纖維癥、慢性阻塞性肺疾病(COPD)以及炎癥性腸病等，具有抗感染作用，尤其是對細胞外的細菌病原體。

2 參與Th17細胞分化的因素

雖然20多年前已經有研究證實CD4+T細胞產生IL-17A，但直到近年，Th17細胞才被確認為是一類獨立的CD4+細胞系。實驗研究發現，大鼠IL-6和TGF-β通過激活STAT3和誘導IL-23R的表達來啟動Th17的細胞分化;IL-23負責Th17細胞的維持和擴張［6］。此外，Th17細胞也分泌IL-21，通過STAT3介導方式依靠自分泌機制去維持和促進它們自身的分化［6］。以往認為IL-1β在大鼠Th17細胞的分化中起輔助作用，但最近研究表明，IL-1β在大鼠Th17細胞的早期分化階段起關鍵作用［7］。但是，人類Th17細胞分化與大鼠Th17細胞分化不同，因為IL-23R先于分化在原始T細胞上已經表達。IL-1β和 IL-23能夠誘導人 Th17細胞從臍帶血CD4+、CD161+細胞分化出來，然而 TGF-β的作用目前仍有爭議［8］。目前已經證實TGF-β在抑制 Th1和Th2細胞上起輔助作用。TGF-β與促炎細胞因子協同促進Th17細胞分化，并呈劑量依賴性，低濃度時，TGF-β誘導RORγt的表達，并促進 RORγt誘導基因的表達，高濃度時，TGF-β誘導強大的叉頭匡P3(FOXP3)表達，進而通過對抗RORγt的功能來抑制Th17細胞的分化［9］。

STAT3、小牛相關性轉錄因子 1(Runx1)、RORα、RORγt、芳香烴受體(AhR)、干擾素調節因子1(IRF1)以及基本亮氨酸拉鏈的轉錄因子(BATF)等多種轉錄因子通過細胞因子信號途徑或者通過環境因素參與Th17細胞的分化。這些轉錄因子不僅調節IL-17A的表達，還調節其他Th17細胞相關基因的表達。Th17的信號細胞因子，如IL-17A、IL-17F和IL-22的表達，受到Th17細胞系轉錄因子的不同調節。RORγt是Th17細胞分化的“主調節器”，同時也直接結合IL-17A/F基因的順式調控元件。AhR對生理上的配體色氨酸光化產物6-甲酰基吲哚并［3，2-b］咔唑(FICZ)反應，促進IL-17A和IL-22的表達。IL-17A和IL-22的表達受到 TGF-β的調節。IRF4調節IL-17A、Th2細胞因子的表達，因此，IRF4通過不同的轉錄因子調節Th2和Th17的分化。STAT家族也在Th17細胞分化中發揮重要作用。STAT3通過Th17促炎細胞因子(IL-6、IL-21和 IL-23)激活，同時也直接結合啟動子Il17a-Il17f的位點和Il21基因。另一方面，其他STAT分子(包括被IL-27激活的STAT1、被IL-2激活的STAT5a/b)抑制Th17細胞分化。有學者報告，STAT3和STAT5能競爭性結合相同的Il17a-Il17f位點，STAT3/STAT5的比值可以影響 Th17細胞分化中IL-17A和 IL-17F 的強度［10］。

Th17細胞因子的不同調節同時也反映了它們在不同疾病病理生理中的不同作用。Yang等［11］認為，IL-17A是誘導實驗性自身免疫性腦脊髓炎的細胞因子;IL-17F是誘導呼吸道過敏動物模型中呼吸道中性粒細胞的細胞因子。對Th17細胞分化的研究已經應用到Th17細胞介導的自身免疫性疾病的靶向治療中。RORγt的合成或天然激動劑已經實驗性應用于抑制IL-17A的表達。SR1001是一種激動劑，已有研究證實用于治療實驗性自身免疫性腦脊髓炎模型有效［12］。對Th17相關基因表達的深入研究，可能對一些特異性疾病的治療有重要作用。

3 IL-17家族及其受體

IL-17是IL-17細胞因子家族的原型成員，包括6種不同的亞型:IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(IL-25)和IL-17F。IL-17E(IL-25)并非由Th17細胞產生，而是由Th2細胞產生。IL-25誘導Th2型細胞因子和化學趨化因子的表達，比如趨化因子CCL5(調節活化蛋白)和 CCL11(嗜酸細胞癌活化趨化因子)。人類IL-17基因定位于人染色體6p12，基因表達產物是含150個氨基酸的蛋白，分子量為15 kDa，在分泌時常常通過二硫化鏈形成30-35kDa的糖蛋白二聚體。IL-17多肽由19個氨基酸信號序列和136個氨基酸成熟片段組成，它包括至少一個N糖化鏈接位點。在生化方面，IL-17A遷移為二聚體，表現為通過6個半胱氨酸殘基形成分子間的相互作用鏈接，相對于IL-17A，IL-17B常常表現為非二硫化鏈二聚體;同時，IL-17B與IL-17A不同的地方還在于腹腔注射IL-17B后可引起劑量依賴性的中性粒細胞募集。IL-17C的表達水平非常低下，它可促發成纖維細胞分泌IL-6。IL-17D與IL-17B有著最多的同源序列(27%序列同源)，與IL-17A類似，當IL-17D刺激引起促炎癥反應后，靶細胞會被觸發分泌IL-6、IL-8和粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)。IL-17E(IL-25)有25%～35%的序列與其他IL-17家族同源。此外，不同的細胞群，包括γδT細胞、NKT細胞、NK細胞、中性粒細胞和嗜酸性細胞等都能產生IL-17A和IL-17F。同時，IL-17B、IL-17C、IL-17D和IL-17E細胞因子在很多組織中均有表達。IL-17A和IL-17F都有促炎屬性，它們能作用于一系列的細胞類型而引起細胞因子(TGF-β、TNF、IL-1β、IL-6、IL-21、IL-23、GMCSF 和G-CSF)、趨化因子(CXCL1、CXCL8、CXCL10)和基質金屬蛋白酶的表達。此外，Th17細胞能自己產生CCL20和CCR6。

IL-17A和IL-17F也是招募、激活和引起中性粒細胞遷移的關鍵細胞因子。IL-17通過調節趨化因子的活動，促使淋巴濾泡生發中心的形成，生發中心包含B細胞同時增加了體細胞突變的概率。濾泡的輔助細胞表達CXCR5，對淋巴濾泡反應，與趨化因子CXCL13及其家族相關，同時幫助產生生發中心的明區，在明區可以得到同源的B細胞的進一步輔助，而B細胞可誘導了免疫球蛋白同種型切換和在生發中心暗區的體細胞突變。因此，生發中心明區的T濾泡輔助細胞引起B細胞的進一步分化和選擇。Th17細胞和T濾泡輔助細胞都是IL-21的重要來源細胞，因此它們都在調節生發中心的產物上起重要作用［13］。

人類IL-17R基因已經被描繪并定位于染色體3上。IL-17R的互補 DNA(cDNA)編碼一個大約130 kDa(866AA)單次跨膜蛋白。這個分子包含一個N末端信號肽(27個氨基酸)，緊接著是一個293個氨基酸胞外區，一個21個氨基酸跨膜區以及一個不同尋常的長胞質尾區(包含525個氨基酸)。IL-17R鏈包含至少7個N鏈糖基化位點，而 IL-17R蛋白的初始重量為128～132 kDa。IL-17受體家族包括 IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD、IL-17RE。IL-17RA 僅接受 IL-17A 和IL-17D的信號。盡管如此，近來IL-17RC已經被發現在IL-17A和 IL-17F的生物效應中發揮重要作用［14］。IL-17A的受體(I型跨膜糖蛋白受體)可能包含2個IL-17RA亞基和1個IL-17RC亞基。IL-17RC存在著很多不同的胞外域拼接亞基。IL-17RA表達于造血組織，主要與上皮細胞、內皮細胞、成纖維細胞、巨噬細胞以及樹突狀細胞的IL-17A結合。IL-17RB與IL-17B以相對高的親和力緊密連接。IL-17RB蛋白與IL-17RA蛋白有19．2%的相同序列，IL-17RB信號促發 Th2型免疫。IL-17RC(IL-17RL)的分子量為33～60 kDa，與IL-17RA有22%的相同序列和34%的相似序列。IL-17RD與IL-17R家族有著特殊的關系，保守分子參與胚胎發育。然而，IL-17RA和IL-17RC是IL-17A和IL-17F的受體，IL-17RB不僅僅是IL-17E(IL-25)的受體還與IL-17B以較低的親和力結合。

IL-17R家族成員有著一個跨膜區和一個大片段細胞內C末端。IL-17似乎通過促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑和NF-κB經由TRAF-6激活。IL-17RA雖然與IL-17A有著較高的親和力，但與IL-17A和IL-17F都能結合。IL-17RA高表達于造血細胞，但也少量表達于成骨細胞，成纖維細胞，內皮細胞和上皮細胞。在人類，IL-17RA和IL-17RC能夠形成異質性二聚體以結合IL-17A和IL-17F。與IL-17RA相比較，IL-17RC在造血細胞中僅低水平表達，但在非造血細胞中高表達［13］。

4 Th細胞與腫瘤

雖然Th17細胞廣泛存在于腫瘤微環境中，但是它們在腫瘤免疫中的功能角色仍富有爭議。大部分研究Th17細胞與腫瘤的關系時采用的是大鼠模型，而結論存在矛盾。Th17細胞在腫瘤患者中的信息有限。對Th17細胞的深入了解在腫瘤免疫治療策略中具有至關重要的作用。

4．1 促進腫瘤作用 在大鼠腫瘤模型和腫瘤患者中均發現IL-17和Th17細胞具有介導促進腫瘤的作用，可能的機制是IL-17和Th17細胞參與了血管生成和腫瘤微環境的細胞因子誘導而產生促腫瘤生長作用。已有研究發現IL-17有促進人宮頸癌發生的作用，主要是通過提高IL-6和IL-8的表達水平和招募巨噬細胞到腫瘤位置而實現［15］。此外，有實驗研究表明，IL-17的促癌作用主要與它誘導腫瘤血管生成有關，而這主要是通過誘導一系列的血管生成因子，包括VEGF、PGE2、角質化細胞衍生趨化因子和成纖維細胞、腫瘤細胞產生的一氧化氮有關［16］。IL-17能夠增強血管網的能力以及通過促進CXCR2依賴性血管生成的途徑促進非小細胞肺癌的生長［17］。最近有研究表明，腫瘤內IL-17細胞的聚集通過增強血管生成而促進肝細胞癌的進展［18］。IL-17可誘導IL-6生成，而IL-6可激活致瘤信號通路STAT3，進而上調促存活和促血管生成基因的表達參與腫瘤血管生成。研究證實IL-17或者Th17細胞在不同種類的腫瘤中均有促進作用。Wu等［19］研究發現急性髓性白血病患者外周血Th17細胞含量明顯增高，并且IL-17含量隨著Th17細胞的數量增加而增高。IL-17含量增加(由Th17細胞產生)可促進多發性骨髓瘤患者骨髓細胞的增殖和抑制效應器的免疫功能。腫瘤微環境中的TNF-α緩慢增長可以增加IL-17依賴途徑的骨髓細胞的募集進而促進腫瘤的發生。

4．2 抗瘤作用 雖然很多研究表明Th17細胞有促進腫瘤生長的作用，但是也有很多證據提示Th17細胞可能具有抗腫瘤作用。Muranski等［20］證實，腫瘤特異性Th17極化細胞能降低進展性B16黑色素瘤小鼠模型的造模成功率，而該作用嚴重依賴于IFN-γ產物。Hinrichs等［21］報告過繼轉移IL-17分泌CD8+T細胞也能提高抗腫瘤作用，可明顯縮小B16黑色素瘤的腫瘤體積;轉染產IL-17的CD8+T細胞可轉化成產IFN-γ的效應T細胞并介導抗腫瘤作用。這些研究同時也提示，產IL-17的T細胞在腫瘤微環境有一定的可塑性。

Th17細胞除了直接清除腫瘤細胞，還有間接的抗腫瘤作用，主要是通過招募其他腫瘤特異性免疫細胞和(或)促進它們的抗腫瘤免疫反應。Benchetrit等［22］研究表明，把IL-17轉染給具有免疫活性的小鼠時發現造血組織的腫瘤生長受到抑制，而腫瘤特異性溶解T細胞明顯增多。Martin-Orozco等［23］的研究表明，Th17細胞的間接抗腫瘤作用主要通過促進腫瘤特異性CD8+T細胞的活性來完成。獲得性T細胞和腫瘤特異性Th17細胞能招募樹突狀細胞到腫瘤位置以及引流淋巴結處，同時還激發CD8+T細胞強烈的抗腫瘤反應。Kryczek等［24］發現小鼠IL-17的缺失可促進腫瘤的生長并發生肺部轉移，這與IFN-γ+的自然殺傷細胞和腫瘤內和引流淋巴結內腫瘤特異性的IFN-γ+T細胞的減少有關。Th17細胞的抗腫瘤作用大多數是通過實驗研究獲得，而在腫瘤患者中，Th17細胞的抗腫瘤作用機制未完全闡明。Kryczek等［25］研究201例卵巢癌患者，結果發現Th17細胞可以通過誘導 Th1型趨化因子 CXCL9和CXCL10的表達，招募效應細胞至腫瘤微環境中形成保護性腫瘤免疫。在肺癌患者中Th17細胞能特異性地在T細胞分化過程中把腫瘤抗原MAGE-A3轉換成IFN-γ分泌細胞，介導抗腫瘤作用［26］。

4．3 Th17-Tregs細胞可塑性及平衡在腫瘤微環境中的作用 雖然不同的T細胞亞群有著獨特的基因表達和信號調節，但是每一亞群都保留了潛在的可塑性。有證據表明Th17細胞和Tregs細胞比Th1和Th2亞群有更大的可塑性。有研究［27］表明，人CD4+Tregs細胞可以分化為產IL-17細胞(IL-17+FOXP3+)，而Th17細胞也可以表達 FOXP3 和 ROR-γt(ROR-γt+FOXP3+)。此外，人Th17細胞更傾向于從幼稚 FOXP3+Tregs細胞分化而來，而不是從傳統的幼稚CD4+T細胞。除了分化為Th17細胞，在體外人記憶Tregs細胞本身也可以分泌IL-17，同時能持續表達ROR-γt。這些分泌IL-17的記憶Tregs細胞和傳統的Th17細胞有著一些相同的表型和功能特征。

目前的研究表明，一些細胞因子和轉錄因子的基因位點的表觀遺傳不穩定可能控制著Th17細胞的可塑性。在Tregs細胞轉化為Th17細胞的過程中，轉錄因子(比如STAT3和STAT4)調節著分子過程。STAT3下調FOXP3表達，而STAT3、ROR-γ 和 ROR-α 是 Tregs細胞表達IL-17所必需的。最近的研究發現，轉錄因子缺氧誘導因子1-α(HIF1-α)也參與Th17和Tregs細胞的發展。缺乏HIF1-α會削弱Th17細胞的發展，但是能增強Tregs細胞的分化，并能保護小鼠避免發生自身免疫性神經炎。其機制可能與HIF1-α依賴性糖酵解途徑的參與協調Th17細胞和Tregs細胞分化中的代謝節點有關［28］。

在腫瘤微環境中可觀察到Th17+FOXP3+T細胞群。Kryczek等［29］報告，高水平的 IL-17+FOXP3+CD4+T細胞選擇性地聚集在潰瘍性結腸炎相關性結腸癌的微環境中。IL-17+FOXP3+CD4+T功能性抑制T細胞的活性，并且能刺激潰瘍性結腸炎組織產生炎癥細胞因子。此外，有研究表明，CD4+IL-17+FOXP3+T細胞存在于人食道癌組織中［30］，亦有報告在帶有Th17細胞浸潤的癌(黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌和結腸癌)組織中可檢測到FOXP3的表達［31］。總之，這些研究表明Th17細胞和Tregs細胞在多種腫瘤中具有可塑性。但是，IL-17+FOXP3+T細胞是來自Tregs或者Th17細胞仍未清楚。此外，Th17細胞能否相應的轉化為Tregs細胞目前仍未完成闡明。為了證明這點，有學者研究后發現，人腫瘤浸潤的T淋巴細胞克隆產生的Th17細胞可以分化為FOXP3+Tregs細胞，而經體外重復的T細胞受體刺激后具有有效的抑制功能［32］。這種Th17到Tregs的轉換涉及FOXP3的表觀遺傳修飾和重組基因的表達，包括細胞特異性分化轉錄因子和細胞因子基因等。這些研究為腫瘤浸潤Th17細胞能分化為Tregs細胞提供了關鍵性證據，同時也進一步說明Th17細胞和Tregs細胞具有相互轉化的潛能。髓源性抑制細胞和髓源性抑制細胞獲得的TGF-β和維甲酸參與這種Th17細胞與Tregs細胞的互相轉換機制。

考慮到Th17細胞和Tregs細胞在人體免疫中的不同角色和功能，它們之間適當的相互作用和平衡在病理生理中的作用至關重要。在腫瘤微環境中Th17細胞和Tregs細胞呈的動態交互作用，它們的數量與腫瘤進展有關，一些腫瘤微環境因子也參與其平衡調節。Kryczek等［33］的實驗研究結果表明，腫瘤微環境中IL-2能降低Th17細胞的分化，而使Tregs相應增加。Tregs也可以通過調節IL-2來促進Th17細胞的發育。此外，Tregs被證實通過IL-10依賴途徑抑制Th17細胞介導的炎癥反應。除了細胞因子的調節，也有研究發現一些其他的可能調節機制。TGF-β依賴免疫反應的關鍵調節因素維甲酸，可以抑制產IL-6的促炎細胞Th17的生成而促進抗炎細胞Tregs的分化。Sharma 等［34］研究發現，吲哚 2，3-二加氧酶(IDO)有腫瘤引流淋巴結的分子開關作用，能保持Tregs細胞的抑制表型，但是當促炎細胞的作用受到阻滯時，允許炎癥誘導的Tregs向多功能T輔助細胞表型轉化，類似于促炎細胞Th17。值得注意的是，維甲酸和IDO也是腫瘤抑制微環境中的關鍵性抑制介質。在腫瘤微環境中，是否這些分子也參與控制Th17和Tregs細胞的平衡關系未完全明了。深入了解Th17和Tregs細胞的可塑性和平衡性對了解腫瘤免疫至關重要，同時也是將來腫瘤免疫治療的潛在靶向位點。

5 Th17細胞與肝細胞癌

研究表明，Th17細胞與肝細胞癌(HCC)的不良預后有關［18］。在其他腫瘤，Th17細胞的腫瘤免疫的作用存在不同觀點［35］。研究發現，肝癌患者外周血Th17細胞明顯增多，并且腫瘤培養上清液中Th17相關的細胞因子(IL-17、IL-23)也明顯增多［36］。王維維［37］的結果顯示:原發性肝癌患者外周血中Th17和Treg細胞的比例與腫瘤TNM分期有關，并且隨TNM分期增加而增加。

Th17細胞因其分泌IL-17而得名。而在CD8+T細胞中也有一群分泌IL17的細胞，稱為Tc17。體內外能夠誘導CD4+T細胞向Th17分化發育的細胞因子環境，也能誘導初始CD8+T細胞分化為Tc17。研究發現，HCC患者腫瘤活化的單核細胞和巨噬細胞產生大量的炎性因子 IL-1β、IL-6 和 IL-23，同時，ROR-γγt和 STAT3轉錄因子高表達，而ROR-γγt和STAT3是促進Tc17和Th17分化發育的關鍵因素。肝細胞癌患者腫瘤病灶組織CCL20表達上調，對Th17細胞又有趨化作用。以上誘導分化和趨化作用使得Th17、Tc17細胞在腫瘤組織高表達［38］。另有研究報告，Th17和Tc17細胞分泌的IL-17通過選擇性誘導CXXL1、CXCL5、CXCL6和CXCL8等血管源性細胞因子表達上調，促進腫瘤微血管生成，而促進腫瘤的生長、轉移和浸潤［39］。王娟華等［40］研究發現HCC患者Th17和Tc17細胞比例顯著升高，經治療病情穩定后又顯著回落，提示兩者均參與肝細胞癌的發生發展;同時Th17和Tc17細胞波動又與轉氨酶波動不平行，因此認為兩者在腫瘤發生發展過程中雖然數量增多，但促炎作用減弱。

6 小結

Th17細胞的發現，不僅改變經典T輔助細胞的Th1/Th2分類，還改變了人們對腫瘤免疫的認識。相信隨著對Th17細胞的深入研究，其在腫瘤免疫中的作用將會進一步闡明，同時隨著研究的深入，Th17細胞亦有可能成為腫瘤治療的有效治療靶點。目前的研究結果主要是通過小鼠模型獲得，在腫瘤患者中的情況有待我們進一步的研究探討。

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