中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白—新型急性腎損傷的早期診斷標志物

中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白—新型急性腎損傷的早期診斷標志物

高藝航1綜述,印璞2審校，于庭1*

(1.吉林大學第二醫院,吉林 長春130041;2.吉林省臨床檢驗中心)

中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(Neutrophil gelatinase associated lipocalin，NGAL)屬于脂質運載蛋白家族(lipocalin)的一員，作為新型急性腎損傷的早期診斷標志物與臨床常用的肌酐、尿量等傳統檢測指標相比，更能迅速、靈敏地反映腎臟的損傷及恢復過程，用于早期急性腎損傷(acute kidney injure,AKI)的診斷更具有特異性和敏感性。

1急性腎損傷(acute kidney injure,AKI)

AKI原稱急性腎功能衰竭(acute renal failure,ARF)，它是由各種原因引起的腎功能在短時間(幾小時至幾周)內突然下降出現的氮質血癥和少尿或無尿一組臨床綜合征。2005年9月，在阿姆斯特丹召開的合作研討會上，將急性腎功能衰竭更名為急性腎損傷[1]，AKI臨床多發且病死率較高，在總住院病人中的發病率為5%-7%，ICU病人中的發病率為25%[2]。在我國最新臨床科研報告會上指出住院患者

AKI發病率約為2.41%，發病28天后病死率高達23.6%[3]。最近的研究表明AKI是病人非腎性并發癥重要的危險因素，也是死亡率的獨立危險因素[4]。目前，臨床對AKI的常用診斷通常還是肌酐、腎小球濾過率、尿量等傳統檢測。雖然血清肌酐濃度能穩定的表達患者目前腎功能的情況，但要等到腎功能下降50%以上時，肌酐才會有所改變，才能正確地反映患者腎功能的狀況[5]，敏感性不強。由于患者狀態不同并且受到藥物等非腎性因素的影響，尿量也不能作為早期敏感指標。科研工作者的許多動物實驗證明，如果在SCr還沒有升高的 AKI發生初期，給予小鼠有效的藥物干預治療，可以逆轉AKI[6,7]。隨著醫學的進步，雖然監護和治療水平有了很大提高，由于目前臨床上仍然缺乏早期敏感、特異的標志物，但AKI及其并發癥的發病率仍居高不下[8]。

近幾年的科學研究表明AKI與NGAL、腎損傷分子-1(KIM-1)、白介素-18和胱抑素-C有著密切的聯系[9]。但是在Michael[10]和Jaya Mishra[11]的學術研究中發現在患者處于穩定的缺血性腎損害階段KIM-1和白介素-18血清水平改變并不明顯，胱抑素-C在診斷早期AKI敏感性不強。在國外一項預測經皮冠狀動脈介入治療術(PTCA)后發生 AKI的研究中發現，術后2-8 h的血清NGAL水平均顯著上升，而胱抑素-C在術后8h才出現明顯升高[12]。中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(NGAL)作為lipocalin家族的新成員，不僅是AKI早期敏感指標，還可以用于AKI及AKI預后的鑒別診斷。

2中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(neutrophil gelatinase associated lipocalin,NGAL)

2.1NGAL的生物學特性

NGAL分子量為25 kD，是脂質運載蛋白lipocalin超家族的2號成員， Kjeldsen在1993 年在人中性粒細胞中發現[13]。NGAL 與明膠酶B，即基質金屬蛋白酶9(MMP-9)共價結合[14]，形成1 351 kD的異二聚體蛋白，由人類中性粒細胞分泌。研究表明，機體暴露在外界有害理化及生物因素下，血清NGAL濃度明顯高于正常水平，說明由于活性氧化劑的誘導而使NGAL 在機體內大量表達[15,16]。

2.2NGAL在人體組織中的分布與生理及病理功能

研究顯示，生理狀態下，NGAL不僅在中性粒細胞表達，還在其他一些組織如胃壁細胞、肝膽管細胞、小腸潘氏細胞和腎近曲小管細胞等均有表達。NGAL參與不同的生理及病理過程，涉及胚胎形成和發育、促進細胞分化及凋亡、調節脂質代謝、參與炎癥免疫應答以及腫瘤的發生發展的各個階段等[17]，并且與腎損傷的發生發展密不可分。腎臟間質細胞向上皮細胞轉化過程受輸尿管芽分泌因子的調控，而NGAL則是輸尿管芽分泌因子的重要因素之一[18]。研究顯示，NGAL主要被早期的原始腎上皮細胞攝取，通過介導鐵的轉運促進原始腎上皮細胞的成熟[19]。NGAL還是以氫鍵和范德華力維系，形成具有高度親和力的NGAL．Fe．Ent三元復合物，抑制細菌生長的一個抗菌蛋白[20]。缺血、中毒等損傷因素，造成腎小管近端腎小管上皮細胞NGAL高表達，使其在血液和尿液中能夠被檢出，而且升高早于血肌酐升高[21]。

2.3NGAL臨床應用意義

Haase等[22]運用統計學方法對國際上19 項大型臨床研究( 共2538例患者) 的 Meta 分析，發現NGAL對早期AKI(包括對腎移植、腎缺血和腎毒性引起的早期AKI)的診斷具有重要意義。Mishra等[23]在患兒體外循環術(Extracorporeal circulation operation)并發 AKI的隊列研究中發現，2 h尿NGAL診斷AKI的AUC-ROC(receiver-operating characteristic curve)為0.998，其臨界值為50 μg/L(ELISA 法)時，敏感性、特異性分別為100%、98%，而血清NGAL診斷AKI的AUC-ROC為0.906，其臨界值為25 μg/L時，敏感性、特異性為70%、94%;多元回歸分析顯示：2 h的尿NGAL濃度可以及早預測AKI的發生。

NGAL不僅可以作為早期診斷AKI的一個敏感指標，還可以反映腎單位受損的嚴重程度及判斷AKI 的預后。Kusaka等[24]在接受腎臟移植手術的患者中發現，血清 NGAL 的變化呈“雙相”特點，在經歷第2次高峰后患者血清NGAL水平開始下降，即提示腎功能逐漸恢復正常，比 血肌酐及尿量提早回落基線水平。因此血清NGAL水平的變化有助于監測患者預后情況，確定下一階段的治療方案。腎移植患者的尿液NGAL濃度每升高100 ng/mL，其腎功能延遲恢復的概率就提高20%[25]。

3小結

NGAL是一種小型并且比較隱秘的多肽，可以直接進行尿液檢測，樣本獲取簡便且所需的檢測量非常少。NGAL作為新型AKI早期診斷標志物，在缺血性、膿毒性以及腎移植等的情況下均能在尿液和血液中檢測到，并且靈敏度更高，能作為更早的診斷指標。

綜上所述，NGAL作為AKI早期診斷最敏感的標志物，已經通過了實驗室評價、臨床前期及臨床評價階段，現在正在進行多個中心參與的、前瞻性的大群體臨床評價的研究。此外作為保護腎小管功能的一個生物因子，NGAL還能抑制炎癥發展、抑制細胞凋亡，因此利用分子生物學手段重組NAGL將來或許能成為治療AKI的一個非常有前景的靶目標。

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科技書刊應使用阿拉伯數字的場合

總的原則應是：凡可以使用阿拉伯數字，而且又很得體的地方，均應使用阿拉伯數字。在科技書刊中，主要用于以下場合。

1公元世紀、年代、年、月、日、時刻如：20世紀90年代，1998-02-15，18：06：25。

2物理量量值必須使用阿拉伯數字如：1m(1米)，30多V(30多伏)。

3非物理量的量詞(計數單位)前面的數字如：插了1根管子。

4計數的數字如：95%，500余。

5元件、儀器型號、樣品編號、標準代號及其他序號如：第8天。

收稿日期：(2014-02-25)

文章編號：1007-4287(2015)03-0516-03

通訊作者*