注射用鹽酸頭孢替安與鹵化丁基橡膠塞的相容性研究

代高峰，黃環宇，劉民英

(1鄭州市翱翔醫藥科技股份有限公司，河南 登封 452483；2鄭州大學，河南 鄭州 450001)

注射用鹽酸頭孢替安(cefotiam hydrochloride for injection)屬于第二代頭孢類廣譜抗生素，對革蘭陽性菌和陰性菌感染均有效。尤其是對大腸埃希菌、克雷伯菌屬、奇異變形菌，流感桿菌等具有更強的抗菌活性；而且對腸道菌屬、檸檬酸桿菌屬、吲哚陽性的普通變形菌、雷特格變形菌，摩氏摩根菌也顯示了良好的抗菌活性。并且其對肝腎的毒性較小。因此，在臨床上得到了廣泛的應用，現已成為我國銷量和銷售額排名第一的頭孢類抗生素[1-2]。目前注射用鹽酸頭孢替安所用的鹵化丁基橡膠塞都是覆膜鹵化丁基橡膠塞和進口的高性能鹵化丁基橡膠塞，國內生產的鹵化丁基橡膠塞還不能滿足注射用鹽酸頭孢替安相容性的要求。因此研究考察注射用鹽酸頭孢替安相容性和安全性非常必要[3-4]。

本文旨在探討影響注射用鹽酸頭孢替安與鹵化丁基橡膠塞相容性最重要的因素，建立一種評價注射用鹽酸頭孢替安與藥用鹵化丁基橡膠塞相容性的堿性紫外吸光度法。為注射用鹽酸頭孢替安制劑生產廠家、鹵化丁基橡膠塞生產廠家以及藥包材檢驗和監督機構提供參考。

1 儀器與材料

SHH-250SD型藥品穩定性試驗箱，重慶永生實驗儀器廠產品；YB-Ⅱ型澄明度檢測儀，天津光學儀器廠產品； UV-1601型紫外分光光度儀，北京瑞利分析儀器有限公司產品；PHS-25型型酸度計，上海偉業儀器廠產品；DDS-11A型電導率儀，上海大普儀器有限公司產品。

鹵化丁基瓶塞Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ(簡稱膠塞Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ)和覆膜鹵化丁基瓶塞(簡稱覆膜膠塞)均為鄭州市翱翔醫藥包裝有限公司的20-A產品；鹵化丁基橡膠塞Ⅲ為美國西氏產品(簡稱膠塞Ⅲ)。注射用鹽酸頭孢替安A由上海新先鋒藥業有限公司提供；注射用鹽酸頭孢替安B由哈藥集團制藥總廠提供；注射用鹽酸頭孢替安C由南京海晨藥業股份有限公司提供；其他試劑均為國產分析純。

2 方法與結果

2.1 相容性試驗藥液的制備[5]

本研究用高溫高濕的條件制備注射用鹽酸頭孢替安與鹵化丁基橡膠塞相容性的藥液，其條件為：①鹵化丁基橡膠塞的規格為20-A；②藥瓶為潔凈的玻璃瓶并與20-A的瓶塞相匹配；③藥粉為藥粉生產廠家直接提供的抗生素，每瓶裝量為0.5g；④盛有藥粉的藥瓶倒置(使藥粉與橡膠塞充分接觸)于溫度為60℃、相對濕度為75%RH的藥品恒溫穩定試驗箱內,放置10d；⑤到時間后取出并冷卻至室溫并且每瓶注入5mL純水，即得高溫相容性試驗藥液。

2.2 鹵化丁基橡膠塞堿性提取液的制備

研究藥品與鹵化丁基橡膠塞相容性的方法較多，所選用的條件也不相同[6-9]。本研究所選用的堿性提取液的條件是溫度為60℃、濕度為85%和放置時間為10d。這種提取條件比藥品相容性的條件更苛刻，以便鹵化丁基橡膠塞中的可提取物與浸出物被充分地提取到提取介質中。

將5支鹵化丁基橡膠塞20-A(每支膠塞剪成質量為0.2g的小塊)放于盛有100mL pH=12.5±0.1的NaOH溶液的潔凈藥用玻璃瓶中，然后將藥瓶放置在溫度為60℃的藥品穩定試驗箱內，時間為10d，自然冷卻到室溫，同法制取空白樣。

制備覆膜鹵化丁基橡膠塞堿性提取液時使用20支覆膜膠塞和20支封裝每瓶盛有5mL pH=12.5±0.1的NaOH溶液的潔凈藥用玻璃瓶。

2.3 鹵化丁基橡膠塞性能的測試

鹵化丁基橡膠塞以其堿性提取液為供試品的化學性能按照直接接觸藥品的包裝材料標準YBB00052005注射用無菌粉用鹵化丁基橡膠塞所要求的項目進行。三種鹵化丁基橡膠塞的化學性能以及與注射用鹽酸頭孢替安的高溫相容性如表1所示。

由于國內生產的鹵化丁基橡膠塞還不能滿足注射用鹽酸頭孢替安相容性的要求，因此目前注射用鹽酸頭孢替安所用的鹵化丁基橡膠塞為覆膜鹵化丁基橡膠塞或者進口的高性能鹵化丁基橡膠塞。所以我們選擇具有代表性的自制的高性能鹵化丁基橡膠塞(膠塞Ⅰ)、國內普通鹵化丁基橡膠塞(膠塞Ⅱ)以及進口的高性能鹵化丁基橡膠塞(膠塞Ⅲ)，這三種鹵化丁基橡膠塞進行了化學性能和相容性測試。

由表1可知，氯化丁基橡膠塞Ⅱ的堿性提取液與氯化丁基橡膠塞Ⅲ相比，紫外吸光度、易氧化物、pH變化值和不揮發物均較大，其中紫外吸光度最大，氯化丁基橡膠塞Ⅱ幾乎是氯化丁基橡膠塞Ⅲ的10倍。膠塞Ⅰ和Ⅲ的堿性紫外吸光度基本相同，并且其與注射用鹽酸頭孢替安的相容性合格，而膠塞Ⅱ與注射用鹽酸頭孢替安的相容性不合格。由此可以認為，鹵化丁基橡膠塞中引起紫外光吸收的可提取物與浸出物是影響藥品相容性最主要、最重要的因素，這也可能是國內鹵化丁基橡膠塞與國外高品質高性能鹵化丁基橡膠塞最主要的差別。

2.4 堿性紫外吸光度的測試

取上述堿性提取液，用孔徑0.45μm的濾膜過濾，采用1cm的石英吸收池，以空白對照液為對照，用紫外分光光度儀測定其紫外吸光度，掃描波長為220~360nm，取最大吸收度值；每個樣測三次，每次放樣5mL。不同鹵化丁基橡膠塞的堿性紫外吸光度如表2所示，最大吸收度值均出現在220nm處。

表1 鹵化丁基橡膠塞的性能對比

由表2可知，不同的鹵化丁基橡膠塞，其堿性紫外吸光度也不同，并且差別很大。膠塞Ⅰ與覆膜膠塞的堿性紫外吸光度基本相當，并且小于進口膠塞Ⅲ的堿性紫外吸光度。

表3 鹵化丁基橡膠塞與注射用鹽酸頭孢替安相容性

2.5 藥液澄清度的測試[10]

待藥粉完全溶解后，立即將藥液與標準濁度液在YB-Ⅱ型澄明度檢測儀中進行對比，并判斷藥液濁度的等級。不同鹵化丁基橡膠塞與上海新先鋒藥業有限公司的注射用鹽酸頭孢替安相容性如表2所示；不同鹵化丁基橡膠塞與三家制藥企業所生產的注射用鹽酸頭孢替安相容性如表3所示。

由表2可知，鹵化丁基橡膠塞的堿性紫外吸光度變大，注射用鹽酸頭孢替安藥液的濁度也變大，注射用鹽酸頭孢替安與鹵化丁基橡膠塞的相容性越差。因此注射用鹽酸頭孢替安與鹵化丁基橡膠塞的相容性有很好的相關性。當鹵化丁基橡膠塞的堿性紫外吸光度小于0.1時，注射用鹽酸頭孢替安與鹵化丁基橡膠塞的相容性合格。

由表3可知，當鹵化丁基橡膠塞的堿性紫外吸光度小于0.1時，三家不同的注射用鹽酸頭孢替安與鹵化丁基橡膠塞的相容性均合格。這也驗證了用堿性紫外吸光度法評價注射用鹽酸頭孢替安與鹵化丁基橡膠塞的相容性的有效性。格，本文只討論了制劑規格為每瓶0.5g的注射用鹽酸頭孢替安，對于更小規格的制劑(如規格為每瓶0.25g的制劑，藥粉與鹵化丁基橡膠塞的接觸面積更大)相容性的影響本文未進行進一步實驗。

(3)本試驗所采用的評價注射用鹽酸頭孢替安與鹵化丁基橡膠塞相容性的堿性紫外吸光度法能為注射用鹽酸頭孢替安制劑生產廠家、鹵化丁基橡膠塞生產廠家以及藥品包裝材料檢驗和監督機構提供參考借鑒，以便更好、更全面地考察和評價注射用鹽酸頭孢替安與鹵化丁基橡膠塞的相容性。

3 討論

(1)實驗表明，在影響注射用鹽酸頭孢替安與鹵化丁基橡膠塞相容性的眾多因素中，起最重要、最主要作用的因素是鹵化丁基橡膠塞中能引起紫外光吸收的物質；堿性紫外吸光度法能有效地評價注射用鹽酸頭孢替安與鹵化丁基橡膠塞的相容性。

(2)由于注射用鹽酸頭孢替安的制劑有不同的規

表2 不同鹵化丁基橡膠塞的堿性紫外吸光度

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