地特胰島素與甘精胰島素治療老年2型糖尿病的療效對比

黃文森 (泉州醫學高等專科學校內科學教研室，福建 泉州 362000)

2007～2008年，在中華醫學會糖尿病學分會(CDS)組織下，全國14個省市進行了糖尿病的流行病學調查，估計我國60歲以上的老年人糖尿病患病率在20%以上，比20～30歲的人患病率高10倍，年齡每增加10歲糖尿病的患病率增加68%〔1〕。本研究旨在比較口服降糖藥控制欠佳的老年2型糖尿病患者睡前加用地特胰島素或甘精胰島素治療的有效性、安全性和體重變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年1～3月在福建醫科大學附屬第二醫院(泉州醫學高等專科學校教學醫院)內分泌科就診的老年2型糖尿病患者56例，均符合1999年世界衛生組織(WHO)糖尿病診斷標準〔2〕。入選標準:①≥60歲;②均為初次使用胰島素患者。③經嚴格飲食、運動控制及聯合使用2種或2種以上的口服藥至少3個月，且每種口服藥物的劑量達最大劑量的一半，而糖化血紅蛋白(HbA1c)仍大于7.0%。排除標準:①已知或可能對地特胰島素、甘精胰島素或其輔料過敏;②合并嚴重感染;③嚴重的心、肝、腎功能不全;④酮癥酸中毒及伴有其他糖代謝的疾病患者;⑤惡性腫瘤患者;⑥胰腺炎患者。將56例患者隨機分為A、B兩組，每組28例，兩組患者的性別、年齡、糖尿病病程、體重指數(BMI)、HbA1c比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前一般資料比較(s，n=28)

表1 兩組患者治療前一般資料比較(s，n=28)

組別 性別(n)男 女年齡(歲)糖尿病病程(年)BMI(kg/m2)HbA1c(%)A 組 16 12 67.5±6.2 8.4±3.2 25.2±2.5 8.7±0.8 B 組 18 10 66.7±5.8 7.9±3.6 24.6±2.3 8.3±0.5

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患者均在飲食控制、適當運動和保持原有的口服降糖藥方案不變基礎上接受相應治療。A組予睡前22∶00皮下注射地特胰島素(丹麥諾和諾德公司生產，批號AP51657)治療;B組予睡前22∶00皮下注射甘精胰島素(賽諾菲，安萬特制藥有限公司生產，批號1F078A)治療。兩組睡前胰島素起始劑量均為0.2 U·kg-1·d-1，依據空腹血糖測定值調整劑量，每次調整胰島素劑量2～6 U。治療時間為3個月，每2周隨訪1次。全部受試者在治療前均進行血糖測試技術及胰島素注射技術的培訓。

1.2.2 觀察方法 記錄患者治療前后空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、HbA1c、體重增加量、低血糖發生例數及血糖達標時的日胰島素劑量。血糖測定采用葡萄糖氧化酶法，用美國貝克曼庫爾特有限公司生產的全自動生化分析儀;HbA1c測定采用高效液相色譜法，用美國伯樂公司生產的全自動HbA1c儀。每隔2 d采用德國拜耳公司生產的拜安捷2血糖儀監測5個時點(空腹、3餐后2 h血糖、3點血糖)指尖血糖，若有冷汗、心慌等不適隨時監測血糖并登記。血糖的控制目標為 4.4 mmol/L≤FPG≤7.0 mmol/L，6.0 mmol/L≤2 h PG≤10.0 mmol/L。低血糖的判斷標準:血糖＜3.9 mmol/L為低血糖癥診斷標準〔1〕。低血糖事件:輕微:不需要協助，低血糖癥狀可以自行緩解;嚴重:需要第三方協助或接受靜脈葡萄糖輸注。治療結束后對兩組的血糖控制情況、體重增加量、胰島素劑量及低血糖發生情況進行比較。

1.3 統計學方法 應用SPSS13.0軟件。計量資料用s表示，計數資料用率表示。計量資料比較采用配對樣本t檢驗，計數資料比較用χ2檢驗。

2 結果

2.1 兩組患者血糖控制情況 治療后2組患者FPG、2 h PG、HbA1c均較同組治療前明顯降低(均P＜0.05);而兩組患者之間治療后FPG、2 h PG、HbA1c比較差異均無統計學意義(均P＞0.05)，具體血糖控制情況見表2。

2.2 兩組治療后的體重增加量及胰島素劑量 治療3個月后，A 組體重增加量為(0.8±0.3)kg，B 組體重增加量為(1.9±0.4)kg，兩組差異顯著(P＜0.05)。A 組血糖達標時日胰島素劑量為(16.2±3.6)U，B 組血糖達標時日胰島素劑量為(15.8±3.2)U，兩組比較差異無統計學意義(P＞0.05)。

2.3 低血糖發生率 A組有2例(7.1%)發生輕微低血糖，B組亦有2例(7.1%)發生輕微低血糖，但均無夜間低血糖發生。兩組低血糖發生率比較差異無統計學意義(P＞0.05)。

表2 兩組患者血糖控制情況(s，n=28)

表2 兩組患者血糖控制情況(s，n=28)

與同組治療前比較:1)P＜0.05

指標 A組治療前 治療后B組治療前 治療后FPG(mmol/L)9.6±1.2 6.3±0.51) 9.4±1.5 6.1±0.81)2 h PG(mmol/L)13.6±1.4 8.1±1.21) 13.4±1.6 7.9±1.01)HbA1c(%)8.7±0.8 6.8±0.51) 8.3±0.5 6.5±0.61)

3 討論

老年2型糖尿病代謝紊亂的主要特點是組織對胰島素的敏感性降低及胰島B細胞代償功能喪失〔3〕，因此對于口服降糖藥控制欠佳的老年2型糖尿病盡早加用胰島素有助于在較短時間內使患者血糖等代謝指標達標，盡快消除糖毒性對靶細胞和胰島B細胞的損害，避免和延緩糖尿病并發癥，保護和恢復胰島素分泌功能。但臨床中理想血糖的控制往往是以低血糖為代價的，而低血糖對老年人的傷害可能遠遠超過高血糖的影響，因為輕中度高血糖在短期內不會對患者造成嚴重危害，但一次急性低血糖就可能會誘發心腦血管意外，甚至死亡。

美國糖尿病學會(ADA)和歐洲糖尿病協會(EASD)以及美國內分泌學會/美國臨床內分泌醫師學會(ACE/AACE)均推薦，對于單藥或聯合口服降糖藥治療未達到理想控制的2型糖尿病患者，可以在原有治療的基礎上加用基礎胰島素治療〔4〕。基礎胰島素治療可以顯著降低老年糖尿病患者的FPG，并且使治療變得更加靈活有效。甘精胰島素和地特胰島素是分別于2004年和2009年在我國上市的長效胰島素類似物。甘精胰島素為通過重組DNA技術將人胰島素A鏈21位的天冬氨酸由甘氨酸替代，并在B鏈C末端加兩分子精氨酸，這一改變使等電點改變偏向酸性，于注射后在生理pH值的體液下溶解度降低，皮下注射后局部形成沉淀，緩慢分解吸收，持續24 h左右，無明顯的藥物作用高峰。地特胰島素則通過去除人胰島素B鏈30位的蘇氨酸殘基，并以共價鍵形式結合一個14碳的豆蔻酸到B鏈29位的賴氨酸殘基上，增加了分子的穩定性并增強了胰島素自我聚合能力，同時促進了與白蛋白的可逆性結合，從而起到延長作用時間的效果〔5〕。甘精胰島素、地特胰島素的這些分子結構特點決定了它們的作用時間長達24 h，為機體提供了相當穩定的基礎胰島素供應，模擬了正常機體生理性基礎胰島素的分泌，而且作用曲線無明顯峰值，能夠安全、有效、平穩降糖。

本研究表明治療12 w后兩組日胰島素使用劑量相似，但與甘精胰島素組相比，地特胰島素組的患者體重增幅較小。國外多項研究表明〔6，7〕，與其他基礎胰島素相比，地特胰島素具有獨特的體重優勢可顯著減少體重增加，且在體重指數較高的人群中優勢更加明顯，但地特胰島素減少體重增加的機制尚未完全明確，可能與其減少防御性進食、對中樞神經系統的作用和恢復肝臟/外周胰島素濃度梯度等3種假說相關。第一，地特胰島素引起的低血糖發生率低，這使得患者為避免發生低血糖而進行防御性進食的頻率降低，從而減少了進食相關的體重增加。第二，地特胰島素由于其游離脂肪酸鏈增加了它的親脂性和膜通透性，使其在腦脊液中的濃度上升更快、濃度更高，從而能充分的與腦內的胰島素受體結合，更好的發揮生物學效應，如降低食欲、減輕體重、抑制脂肪合成、降低基礎代謝率等〔8〕。第三，與白蛋白結合的地特胰島素分子不容易通過毛細血管內皮屏障，故自血循環擴散到外周靶組織的速度更慢，從而避免外周組織的過度胰島素化(脂肪分解被不適當抑制)導致體重增加。而在肝臟的肝竇卻沒有這種屏障，因此不影響地特胰島素在肝臟中的擴散，這樣就可以大致模擬內源性胰島素的生理學效應，顯示出對肝糖輸出有更大的抑制效應。

綜上所述，對于口服降糖藥血糖控制欠佳的老年2型糖尿病患者，地特胰島素和甘精胰島素在改善血糖水平方面的作用相似，伴隨的低血糖風險均較低，均能安全、有效、平穩控制血糖;而地特胰島素在減少體重增加方面更具優勢。

1 中華醫學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南(2010年版)〔J〕.中國糖尿病雜志，2012;20(1):S1-S36.

2 許曼音.糖尿病學〔M〕.第2版.上海:上海科學技術出版社，2010:12-21.

3 廖二元，莫朝暉.內分泌學〔M〕.第2版.北京:人民衛生出版社，2007:1521-6.

4 American Diabetes Association.Standards of medical care in dialmtes-2014〔J〕.Diabetes Care，2014;37(Suppll):S14-S80.

5 Meneghini LF，Rosenberg KH，Koenen C，et al.Insulin detemir improves glycaemic control with less hypoglycaemia and no weight gain in patients with type 2 diabetes who were insulin naive or treated with NPH or insulin glargine:clinical practice experience from a German subgroup of the predictive 303 study〔J〕.Diabetes Obes Metab，2007;9(3):418-27.

6 Meneghini L，Kesavadev J，Demissie M，et al.Once-daily initiation of basal insulinas add-on to metformin:a 26 week，randomized，treat to target trial diabetes〔J〕.Diabetes Obes Metab，2013;15(8):729-36.

7 Yale JF，Damci T，Kaiser M，et al.Initiation of once daily insulin detemir is not associated with weight gain in patients with type 2 diabetes mellitus:results from an observational study〔J〕.Diabetol Metab Syndr，2013，5(1):56-65.

8 Hennige AM，Sartorius T，Tschritter O，et al.Tissue selectivity of insulin detemir action in vivo〔J〕.Diabetologia，2006;49:1274-82.