α-硫辛酸治療糖尿病周圍神經病變的Meta分析

岳梅枝 (鄭州市第九人民醫院老年科，河南 鄭州 450053)

糖尿病周圍神經病變(DPN)發病與代謝紊亂、微血管病變、神經營養障礙等因素有關，臨床上常用改善神經微循環藥物，神經營養及修復藥(甲鈷胺)等進行治療〔1〕，但療效并不理想。近年來對DPN的研究逐步增多，氧化應激原理則被公認為是糖尿病 (DM)各種慢性并發癥發生發展的基本病理機制，改善氧化應激狀態對DM慢性并發癥的防治可能具有良好效果。α-硫辛酸是一種抗氧化劑，它能阻止葡萄糖誘導的大鼠血漿谷胱甘肽過氧化酶活性水平的下降〔2，3〕，α-硫辛酸其他的可能機制還包括:使神經營養血管的血流量得到改善;提高神經傳導速度〔4〕;使神經 Na+-K+-ATP 酶活性增加〔5〕;對血管內皮功能起保護作用等〔6〕。臨床上α-硫辛酸常用于治療DPN引起的感覺異常，但關于α-硫辛酸治療DPN的療效并不明確，因此本研究收集相關文獻，對α-硫辛酸治療DPN進行系統評價。

1 資料與方法

1.1 資料檢索 根據Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions(Version 5.0.1)關于文獻檢索的建議，檢索以下電子數據庫:Pubmed、EMBASE、MEDLINE、萬方數據資源系統、中國期刊全文數據庫;檢索時間從1982年1月到2012年10月;檢索策略中有關隨機對照試驗采用了Cochrane系統評價員手冊推薦的Cochrane Highly Sensitive Search Strategy for identifying randomized trials in MEDLINE:sensitivity-maximizing version(2008 revision);Ovid format的檢索建議來制定，檢索詞和醫學主題詞有:thioctic acid，lipoic acid，diabetes mellitus，diabetes mellitus，硫辛酸，DM;限定字段:human，clinical trial RCT，隨機對照試驗，臨床試驗。根據初稿和綜述的索引目錄檢索，檢索文獻不受語言限制，但不包括以下研究類型:信件、摘要、會議概要。

1.2 文獻納入標準 納入的文獻必須符合以下4點:①必須是關于α-硫辛酸的隨機對照試驗(RCT);②受試者必須是伴隨周邊神經病變性疼痛的糖尿病患者;③觀察指標采用神經癥狀和神經病變覺癥狀問卷的TSS。

1.3 文獻評價方法 所有文獻的納入由2名研究者獨立進行，存在意見分歧時由3名研究者討論決定納入與否對納入文獻的質量進行標準化評估形式，按照荷蘭Cochrane中心的標準進行評 (http://www.cochrane.nl/)表1，和遵循牛津循證醫學中心的建議評估(http://www.cebm.net/index.aspx?o=1025/)。

1.4 觀察指標 觀察治療前后臨床癥狀的變化，DPN嚴重程度采用神經病變覺癥狀問卷的TSS。于治療前后分別對患者的刀割樣疼痛、燒灼感、刺痛、麻木等4個陽性的感覺神經系統癥狀的頻度、嚴重度、持續時間進行評估及匯總，評分按照癥狀嚴重程度(無、輕度、中度、重度)和發生頻率(偶爾、經常、持續)分別給予0～3.66分，總分，0～14.64分。TSS由同一名醫生在治療前和治療后分別作出評估以減少觀察者偏倚。神經癥狀和評分標準見表2。

表1 納入文獻質量評價表

表2 神經癥狀和評分標準

1.5 統計學分析 將數據輸入Cochrane協作網提供的Rev-Man 5.0.2軟件進行分析。計量資料采用s及其 95%CI為療效分析統計量。對納入研究結果間的統計學異質性采用χ2檢驗，檢驗水平為α=0.10，同時采用I2對異質性進行定量分析，當P≥0.1和I2≤30%時，認為研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析;當P＜0.1和I2＞30%時，認為研究結果間統計學異質性較大，進一步分析產生異質性的原因，若無明顯臨床異質性，可采用隨機效應模型進行Meta分析;反之，只進行描述性分析。

2 結果

2.1 納入文獻 通過Medline檢索到242篇文獻，Embase 112篇，112篇文獻重復被排除。閱讀242篇文獻的標題和摘要后，選擇了DPN患者進行α-硫辛酸給藥的10篇隨機安慰劑對照試驗〔7～16〕。讀完整篇文獻后，由于他們研究不是 α-硫辛酸對DPN 的影響，所以2 篇研究〔11，12〕被排除。2 篇研究〔13，14〕也被排除，由于沒有使用TSS作為觀察指標。對于納入的4篇文獻在各作者之間是沒有爭議的。

2.2 方法學質量評估 方法學質量評價的結果見表1，納入的4篇RCT〔7～10〕的評估都達到了1 b水平，具有較高的方法學質量。2 篇 RCT〔14，15〕有實質上的方法學缺陷(2b)。Liu 等〔16〕由于具有不可忽視的方法學缺陷而被排除的，包括未進行分配隱藏和盲法。Ziegler等〔17〕未能提供足夠的信息進行標準誤計算，同時有選擇性失訪，所以也被排除。

2.3 納入RCT研究的描述性分析 依據納入和排除標準，最終納入 4 篇隨機對照試驗〔7～10〕。4 篇納入文獻〔7，18～20〕的研究對象均伴隨有DPN的患者，大部分都是2型DM患者，年齡在18～74歲之間。α-硫辛酸在2篇文獻中采用口服給藥，另外2篇文獻采用靜脈給藥;兩篇文獻合并多劑量比較。研究給予的α-硫辛酸劑量為100～1 800 mg/d;靜脈給藥時長為3 w，口服給藥在3 w～6個月之間。各納入試驗的基本特征見表3。在這些研究中，口服或靜脈給藥大于600 mg/d的TSS評估平均減少了50%。然而，在對照組TSS的減少是少于臨床相關的30%的閾值。α-硫辛酸采用靜脈注射給藥，干預組的TSS的減少比對照組多了30%〔8〕。劑量高于600 mg/d并沒有進一步提高TSS，而是引起更大的副反應發生率，例如惡心，嘔吐和眩暈。劑量小于等于600 mg/d的副反應發生率與對照組沒有顯著差異。給予DPN變患者α-硫辛酸超過4年的安全性分析顯示〔17〕，由于缺乏耐受性，治療的耐受性和中止在安慰劑組和治療組之間沒有顯著差異。然而α-硫辛酸(38.1%)的嚴重副反應發生率比起安慰劑(28.0%)是更高的〔17〕。在所有報道的副反應事件中，僅僅α-硫辛酸組比安慰劑組的心率和言語流暢性障礙是更顯著的(6.9%vs 2.7%)〔17〕。

表3 納入文獻特征表

2.4 Meta分析 總之，所有的臨床試驗進行標準化均數差評估都減少了－2.26的 TSS評分(95%CI:－3.12 to－1.41;P=0.000 01)。口服給藥 (－1.78 CI:－2.45～－1.10;P=0.000 01)和靜脈給藥(－2.82 CI:－4.16～－1.46;P=0.000 1)的亞組分析的結果決定了總的結果(圖1～圖3)。

圖1 α-硫辛酸口服和靜脈給藥治療DPN的森林圖

圖2 α-硫辛酸靜脈給藥治療DPN的森林圖

圖3 α-硫辛酸口服給藥治療DPN的森林圖

3 討論

基于納入的4篇水平的隨機對照研究顯示，給600 mg/d，能顯著減輕DM神經性疼痛。口服給藥600 mg/d的3～5 w也有顯著改善，但是由于TSS的減少30%的臨床閾值，顯示與臨床不相關的。目前，尚未有研究報道靜脈和口服進行長期給藥的影響。這幾個研究都是多中心的臨床研究，包括德國人、俄國人，以色列人和克羅地亞人，病人的種族間是沒有重疊的。對于神經性疼痛的相關臨床影響是在給藥后的3～5 w這可能與α-硫辛酸顯著性的調節T型鈣通道有關〔21〕。從納入的RCT中對TSS(疼痛、燒灼感、刺痛、麻木)的4個感覺神經系統癥狀進行單獨的評分是不足夠的，而應該設計為對神經性疼痛的評估。遺憾的是，對于慢性疾病如DM進行任何治療的連續的，長期的有效性評價是非常重要的，然而卻沒有任何關于于長期使用α-硫辛酸的報道。在荷蘭，α-硫辛酸給藥600 mg/d的花費是17.15～75.00歐元/月，而阿米替林、卡馬西平、度洛西汀、加巴噴丁每月的花費分別是 3.41、9.38、35.80、53.75、71.71 歐元。最后，這篇Meta分析可能存在發表偏倚，方法學不足和異質性。我們盡可能控制偏倚最小，盡可能的搜索發表的文章，用精確的方法進行文獻的篩選、數據的提取和數據的分析。而且，我們研究納入相關合適的RCT的隨機證據的完整性。

總之，α-硫辛酸采用靜脈給藥在短期內能對DPN產生顯著的與臨床相關的改善而α-硫辛酸采用口服給藥對治療DPN的改善是否與臨床相關是不清晰的。所以，進一步的研究更長時期的靜脈和口服給藥是必要的。

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