D1和D2淋巴結清掃術治療胃癌的系統評價

李育泉 陳 燕 窠文博 魏茂強 姜 雷 (蘭州大學第一臨床醫學院，甘肅 蘭州 730000)

目前胃癌的治療方法有手術、化療、放療、熱療、免疫治療和中醫中藥等。手術切除仍然是目前最為有效的治療方法。有研究表明胃癌早期即發生淋巴結轉移，因此，淋巴結清掃是胃癌根治術中的主要組成部分〔1〕。根據日本胃癌治療處理規約胃癌的淋巴結清掃手術方式有D1、D2及D3〔2〕。目前對于D1和D2術式的選擇尚存在較多的爭議，在大多數東亞國家，特別是中國、日本、韓國D2淋巴結清掃術被作為胃癌手術的標準術式;而在西方國家多主張行D1手術〔2，3〕;而最近意大利的一項隨機對照試驗(RCT)卻提示保留脾臟和胰腺的D2手術和D1手術的安全性相似〔3〕。為此，有必要對胃癌D2和D1淋巴結清掃術的安全性進行系統評價，為臨床實踐提供決策依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準 (1)研究類型:RCT無論是否采取隨機隱藏或盲法，語種不限。(2)研究對象:①經病理或細胞學診斷為胃癌;②Karnofsky評分≥80，預計可手術切除;③無手術禁忌證。(3)干預措施:D1淋巴結清掃術(即D1淋巴結清掃術，其清掃范圍是胃周淋巴結〔2〕)和D2淋巴結清掃術(即D2淋巴結清掃術，其清掃范圍是在D1范圍的基礎上加上肝周、脾周和肝十二指腸動脈周圍的淋巴結〔2〕)。(4)手術分類標準:根據第14版日本《胃癌處理規約》對混亂的胃癌手術名稱進行統一規范〔4〕，即將淋巴結按3站16組分類方法進行統一，淋巴結清除在此之前用“R”表示的現在一律采用字母“D”表示如(D1到D3)和應用D0到D4分類的一律改為D1到D3分類。(5)結局指標:5年生存率、術后病死率、術后并發癥(包括淋巴瘺，肺部并發癥，胰瘺，腹腔膿腫和吻合口瘺)發生率。

1.2 檢索策略 計算機檢索:檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中文科技期刊數據庫、中國學術期刊全文數據庫和萬方數據庫，收集所有比較D1和D2的隨機對照試驗(截至2012年4月)。RCT檢索遵循Cochrane系統評價手冊5.1中描述的RCT檢索策略。檢索詞分目標疾病和干預措施兩大部分(中文檢索詞:胃癌，胃腫瘤，淋巴結清掃術和淋巴結切除術;英文檢索詞:Stomach Neoplasm，Gastric Neoplasm* ，Cancer of Stomach，Stomach Cancer* ，Cancer of the Stomach，Gastric Cancer* ，Lymph Node Excisions，Lymphadenectomies，Lymph Node Dissection* ，lymphadenectomy，D1 和D2)，并根據具體數據庫調整，所有檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，所有檢索策略通過多次預檢索后確定。手工檢索:相關領域的重要期刊。

1.3 文獻篩選和資料提取 首先通過文獻管理軟件剔除重復的文章，然后根據預先制定的納入排除標準篩選文獻，閱讀所獲文獻題目和摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻后，對可能符合納入標準的文獻下載和閱讀全文，以確定是否符合納入標準并提取相關資料，核對納入文獻的結果。對符合納入標準的RCT進行資料提取，填寫資料提取表格。提取資料包括:①試驗的基本情況、兩組患者的基線情況和疾病狀況;②試驗設計、研究時間、干預措施、反應研究質量的指標等。③ 結局測量指標:5年生存率、胃癌復發率、術后病死率、術后并發癥(包括淋巴瘺，頑固性腹瀉，肺部感染，胰瘺，十二指腸殘端瘺，上消化道出血，吻合口瘺)發生率。

1.4 文獻質量評價 參照Cochrane手冊提供的評價條目并結合本研究特點，選擇適當的標準進行質量評價:① 隨機分配方法;②隱藏分組;③盲法;④結果數據的完整性;⑤選擇性報告研究結果;⑥其他偏倚來源。

1.5 統計學方法 采用Cochrane協作網提供的RevMan5.1進行Meta分析。計數資料采用相對危險度(RR)或優勢比(OR)為療效分析統計量，計量資料采用加權均數差(WMD)或標準化均數差(SMD)。各效應量均以95%可信區間(CI)表示。各納入研究結果問的異質性采用Chi檢驗。如果各研究間有統計學同質性(P＞0.1，I2＜50%)，采用固定效應模型;反之，采用隨機效應模型。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢有關文獻334篇。通過文獻管理軟件剔除重復文獻34篇后剩余300篇。閱讀題名、摘要共排除274，其中綜述43篇，其他非隨機對照試驗、非臨床研究文獻7篇，干預措施不符224篇。剩余26篇查找原文，排除未達到納入標準的文獻11篇，最終納入15〔3～16〕篇文章，共9個隨機對照試驗，其中4篇文獻〔5～8〕描述1項研究，3項RCT試驗均由2篇文章〔9～14〕先后報道。納入研究的一般特征見表1。

2.2 質量評價 9個研究都采用隨機分配，但只有7個研究〔5～14，16，18，19〕描述隨機方法，其他研究未描述隨機的具體方法。9 個研究中，6 個研究〔5～14，18，19〕有明確的隱蔽分組方法，其他研究未描述。9個研究都沒有使用盲法。9個研究中有2個研究〔18，19〕明確說明有失訪，但失訪人數少對結果影響不大故認為結果數據是完整的。詳情見表2。

表1 納入研究的一般特征

表2 9個納入研究的質量評價表

2.3 統計結果分析

2.3.1 5 年總生存率 共有 7 個篇研究〔8，10，12，15，17～19〕報告該指標，D1組1 059例，D2組1 015例。Meta分析結果提示D1組與D2組在5年生存率方面無顯著差異，合并OR=0.87，95%CI(0.67，1.14)，納入研究間有異質性(P=0.08，I2=46%)，故采用隨機效應模型，合并效應量檢驗Z=1.02，P=0.31。

2.3.2 術后并發癥發生率 共有 6 篇研究〔6，9，12，14，15，19〕報道該指標，D1組953例，D2組906例。Meta分析結果提示D1組與D2組在術后并發癥發生率方面的差異有統計學意義，合并OR=0.49，95%CI(0.39，0.61)，納入的研究間同質性較好(P=0.49，I2=0%)，故采用固定效應模型，合并效應量檢驗Z=6.17，P＜0.00 001。

2.3.3 圍術期死亡率 共有 6 篇研究〔8，9，12，14，15，18〕報道了該指標，D1組956例，D2組914例。Meta分析結果提示D1組與D2組在術后并發癥發生率方面的差異有統計學意義，合并OR=0.89，95%CI(0.30，0.67)，納入的研究間無統計學異質性(P=0.48，I2=0%)，故采用隨機效應模型合，合并效應量檢驗(Z=3.83，P=0.000 1)。

2.3.4 吻合口瘺 共有 6 篇研究〔5，9，12，15，18，19〕標報道該指標，D1組845例，D2組801例，Meta分析結果提示兩組在吻合口瘺發生率方面差異有統計學意義，合并OR=0.43，95%CI(0.28，0.66)，納入研究間有無統計學異質性(P=0.39，I2=4%)，故采用固定效應模型，合并效應量檢驗(Z=3.88，P=0.000 1)。

2.3.5 胰瘺 共有 5 篇研究〔5，12，14～16〕標報道該指標，D1 組761例，D2組715例，Meta分析結果提示兩組在胰瘺發生率方面差異有統計學意義，合并 OR=0.24，95%CI(0.10，0.55)，納入研究間有無統計學異質性(P=0.80，I2=0%)，故采用固定效應模型，合并效應量檢驗(Z=3.38，P=0.000 7)。

2.3.6 淋巴瘺 共有2篇研究〔12，15〕標報道該指標，D1組218例，D2組220例，Meta分析結果提示兩組在淋巴瘺發生率方面差異無統計學意義，合并 OR=1.60，95%CI(0.41，6.21)，納入研究間無統計學異質性(P=0.26，I2=20%)，故采用固定效應模型，合并效應量檢驗(Z=0.68，P=0.49)。

2.3.7 切口感染 共有 3篇研究〔5，12，16〕標報道該指標，D1組520例，D2組472例，Meta分析結果提示兩組在創口感染發生率方面差異有統計學意義，合并 OR=0.41，95%CI(0.23，0.73)，納入研究間無統計學異質性(P=0.99，I2=0%)，故采用固定效應模型，合并效應量檢驗(Z=3.01，P=0.003)。

2.3.8 腹腔膿腫 共有2篇研究〔14，15〕標報道該指標，D1組241例，D2組243例，Meta分析結果提示兩組在腹腔膿腫發生率方面差異無統計學意義，合并 OR=1.47，95%CI(0.55，3.93)，納入研究間無統計學異質性(P=0.96，I2=0%)，故采用固定效應模型，合并效應量檢驗(Z=0.76，P=0.45)。

2.3.9 肺部并發癥 共有3篇研究〔5，14，15〕標報道該指標，D1組621例，D2組574例，Meta分析結果提示兩組在肺部并發癥發生率方面差異有統計學意義，合并OR=0.40，95%CI(0.29，0.63)，納入研究間無統計學異質性(P=0.42，I2=0%)。

2.3.10 五年生存率亞組分析 對5年生存率進行亞組分析，按照國家不同分成歐洲國家和亞洲國家兩個亞組，歐洲國家亞組無統計學意義，合并OR=1.02，95%CI(0.83，1.25)，此亞組納入研究間無統計學異質性(P=0.51，I2=0%)，合并效應量檢驗(Z=0.18，P=0.85);亞洲國家亞組有統計學意義，合并OR=0.66，95%CI(0.44，0.89)，此亞組納入研究間有統計學異質性(P=0.06，I2=65%)。

2.3.11 圍術期死亡率亞組分析 對圍術期死亡率進行亞組分析，按照干預措施的不同，分為D1組和D2組兩個亞組，按照國家不同分成歐洲國家和亞洲國家兩個亞組，歐洲國家亞組有統計學意義，合并 OR=0.46，95%CI(0.29，0.71)，此亞組納入研究間無統計學異質性(P=0.30，I2=16%)，合并效應量檢驗(Z=3.50，P=0.000 5)。

3 討論

3.1 淋巴結分級分站及清掃手術的名稱的統一規范 在納入的文獻中淋巴結分級分站及清掃手術的名稱都根據不同版本的胃癌處理規約進行命名的，從而導致在淋巴結分級分站及清掃手術規范方面帶來了混亂。所以，本研究根據第14版日本《胃癌處理規約》對混亂的胃癌手術名稱進行統一規范，在一定程度上解決了這一混亂。

3.2 安全性 本研究通過采用Meta分析的方法，對國內外的9個關于D1和D2淋巴結清掃術對治療胃癌的研究結果安全性進行定量分析，結果顯示:與D1淋巴結清掃術相比較，D2淋巴結清掃術的術后總并發癥發生率、圍術期死亡率、術后胰瘺發生率、吻合口瘺發生率和創口感染率都較高。關于術后總并發癥發生率、圍術期死亡率、肺部并發癥發病率和創口感染率D2淋巴結清掃術組高于D1淋巴結清掃術組，這可能與D2淋巴結清掃術組比D1淋巴結清掃術組的脾臟和胰體尾切除率高有關。但早期研究認為，胃癌根治術中脾切除可使脾門、脾動脈干淋巴結和周圍組織暴露更清楚，清掃更徹底，這可以減少腫瘤復發和增加生存率〔20〕。而在1994年香港的研究〔6〕指出，當脾被切除后，會引起人體免疫系統的免疫力下降，從而使術后并發癥發生率、圍術期死亡率、肺部并發癥發病率和創口感染率升高。在1996年英國的研究〔9〕指出，在D2淋巴結清掃術中由于清掃的范圍較D1的廣，所以更容易損傷到脾臟和胰腺。故有些病例在進行D2淋巴結清掃術時比D1更常合并有脾臟和/或胰體尾的切除。由此可見，D2淋巴結清掃術組的胰漏發生率會明顯高于D1淋巴結清掃術組。

術后吻合口瘺發生率的Meta分析結果顯示D2淋巴結清掃術組高于D1淋巴結清掃術組。Cuschieri等〔9〕的研究描述了吻合口瘺的產生主要有兩大原因:①胰液瘺波及吻合口時，胰酶會破壞吻合口，使吻合口裂開形成吻合口瘺;②在吻合時結扎了血管使部分組織缺血壞死形成吻合口瘺。而本研究數據顯示D2淋巴結清掃術組胰漏發生率高于D1淋巴結清掃術組，所以D2淋巴結清掃術組的吻合口瘺發生率會高于D1淋巴結清掃術組。

本研究對術后5年生存率和淋巴瘺的發生率進行了meta分析，結果都顯示無統計學意義，且術后5年生存率還存在異質性(P=0.08)。無統計學意義可能是因為納入的樣本量較少引起的。而對于5年生存率的異質性可能與是否切除脾臟和(或)胰體尾有關。Wu等〔13〕的研究發現當把所有做了脾臟和(或)胰體尾切除的病例剔除，剩余的病例按淋巴結清掃術的類型分為D1組和D2組，兩組比較5年生存率，結果顯示D2組的5年生存率高于D1組60.8%(51.1～70.5)vs 53.8(44.3～63.3)。在Cuschieri等〔9〕也報道了類似的結論。所以，5年生存率可能與是否切除脾臟和/或胰體尾有關。而本研究納入的RCT在胰體尾、脾臟切除率上參差不齊，故可能因此引起異質性。

但本研究將5年生存率分析納入的研究分為歐洲國家組和亞洲國家組進行了關于5年生存率的亞組分析。結果顯示歐洲組的D2淋巴結清掃術生存率與D1淋巴結清掃術生存率的比較無統計學意義。這可能是因為樣本量少只納入了3個RCT。而且不同研究的質量控制有差異，例如英國Cuschieri等〔9，10〕的研究是根據日本的標準進行手術，但他們在手術培訓時是通過參加人員聯合錄制和編寫的手術資料進行的;而荷蘭Bonenkamp等〔6〕的研究術者則是經過音像資料、書面資料和專家來培訓過的。有一個RCT(Bunt等〔17〕的研究)沒有提到質量控制?；谕饪剖中g曲線我們可以了解到當手術經驗積累到一定程度時，能在一定程度上降低術后死亡和并發癥等的發生，從而提高手術質量。通過上述3個研究質量控制的對比，本研究可以發現3個研究在質量控制上存在差異。所以，這就可能造成無統計學意義。

對于亞洲組，結果顯示有統計學意義，但有異質性。這可能也與質量控制有關。因為收集的3個RCT的質量控制也有所不同，臺北Wu等〔13〕的研究在實驗前邀請日本的專家來對手術人員進行培訓;另外兩個研究則沒有描述質量控制，而且在對胰體尾和脾臟切除的統計中我們發現香港的每例進行D2淋巴結清掃術的患者都進行了胰體尾和脾臟的切除，臺灣的研究則只有11%左右。由此可見質量控制的差異所造成的手術質量上的差異可能是引起異質性的原因。

此外，本研究還對圍術期死亡率進行了亞組分析。結果顯示，總的死亡率歐洲組明顯大于亞洲組。這也可能是由于亞洲組的手術質量高于歐洲組的原因。因為相對于歐洲，胃癌在亞洲的發病率要高，這就使得大多數亞洲的醫生在做胃癌手術上的經驗比大多數歐洲的醫生要豐富。

綜上所述，術后總并發癥發生率、圍術期死亡率、術后胰漏發生率、吻合口瘺發生率、創口感染率和五年生存率都可能與胰體尾、脾臟切除有關，還可能與手術質量控制有關。從本系統評價的結果看來，D1淋巴結清掃術比D2淋巴結清掃術安全。荷蘭研究15年的隨訪結果顯示D2淋巴結清掃術可以使患者生存受益，且D1組患者胃癌相關死亡率顯著高于D2組。而D2組患者手術死亡率、手術并發癥發生率和再手術率均顯著高于D1組。由此可見，早期文獻報道〔8〕D2淋巴結清掃術式在生存率方面并無優勢可能是因為圍術期D2組死亡率太高掩蓋了其生存受益的效應量。而圍術期的死亡率是可以通過留胰體尾和脾臟，加強護理等方法來減小的。因此保留脾臟和胰體尾的D2淋巴結清掃術應推薦為胃癌手術的標準術式。

3.3 納入研究的局限性 本研究共納入15篇文獻，9個RCT。其中只有2個RCT對隱藏分組做了具體的描述，而且所有的RCT中都沒有使用盲法，這是由于外科手術本身的原因，外科手術很難對術者和患者做到盲法。此外，2個RCT〔15，17〕僅提到隨機分組但并沒有介紹隨機的方法，文獻質量較低。而另外7個 RCT〔5～14，16，18，19〕都描述了隨機分配的方法、隨訪情況、暴露的措施和研究的設計等，質量相對較高。本系統評價研究過程中，納入文獻質量參差不齊，納入研究的樣本量偏小。且在分析 5 年生存率時納入的 7 篇文獻〔8，10，12，15，17～19〕存在異質性(P=0.08)采用隨機即效應模型合并統計量后，得出D1淋巴結清掃術組和D2淋巴結清掃術組差異無統計學意義。而且在手術的質量控制上也存在差異，有的文章有明確的質量控制，而有的文章卻沒有提到，這就可能造成實施偏倚。綜合以上因素可以看出在一定程度上降低了系統評價結果的可靠性。

1 Asoglu O，Matlim T，Kurt A，et al.Guidelines for extended lymphadenectomy in gastric cancer:a prospective comparative study〔J〕.Ann Surg Oncol，2012;20(1):218-25.

2 Dikken JL，van de Velde CJ，Coit DG，et al.Treatment of resectable gastric cancer〔J〕.Ther Adv Gastroenterol，2012;5(1):49-69.

3 Seevaratnam R，Bocicariu A，Cardoso R，et al.A meta-analysis of D1 versus D2 lymph node dissection〔J〕.Gastric Cancer，2011;5(1):60-9.

4 胡 祥.第14版日本《胃癌處理規約》的重要變更〔J〕.中國實用外科雜志，2010;30(4):241-6.

5 Bonenkamp JJ，Songun I，Hermans J，et al.Randomised comparison of morbidity after D1 and D2 dissection for gastric cancer in 996 Dutch patients〔J〕.Lancet，1995;345(8952):745-8.

6 Bonenkamp JJ，Hermans J，Sasako M，et al.Extended lymph-node dissection for gastric cancer〔J〕.N Engl J Med，1999;340(12):908-14.

7 Hartgrink HH，van de Velde CJ，Putter H，et al.Extended lymph node dissection for gastric cancer:who may benefit?Final results of the randomized Dutch gastric cancer group trial〔J〕.J Clin Oncol，2004;22(11):2069-77.

8 Songun I，Putter H，Kranenbarg EM，et al.Surgical treatment of gastric cancer:15-year follow-up results of the randomised nationwide Dutch D1D2 trial〔J〕.Lancet Oncol，2010;11(5):439-49.

9 Cuschieri A，Fayers P，Fielding J，et al.Postoperative morbidity and mortality after D1 and D2 resections for gastric cancer:preliminary results of the MRC randomised controlled surgical trial.The Surgical Cooperative Group〔J〕.Lancet，1996;347(9007):995-9.

10 Cuschieri A，Weeden S，Fielding J，et al.Patient survival after D1 and D2 resections for gastric cancer:long-term results of the MRC randomized surgical trial.Surgical Co-operative Group〔J〕.Br J Cancer，1999;79(9-10):1522-30.

11 Degiuli M，Sasako M，Ponti A，et al.Survival results of a multicentre phase II study to evaluate D2 gastrectomy for gastric cancer〔J〕.Br J Cancer，2004;90(9):1727-32.

12 Wu CW，Hsiung CA，Lo SS，et al.Randomized clinical trial of morbidity after D1 and D3 surgery for gastric cancer〔J〕.Br J Surg，2004;91(3):283-7.

13 Wu CW，Hsiung CA，Lo SS，et al.Nodal dissection for patients with gastric cancer:a randomised controlled trial〔J〕.Lancet Oncol，2006;7(4):309-15.

14 Degiuli M，Sasako M，Ponti A.Morbidity and mortality in the Italian Gastric Cancer Study Group randomized clinical trial of D1 versus D2 resection for gastric cancer〔J〕.Br J Surg，2010;97(5):643-9.

15 李偉文，陳麗昆，黃 河，等.胃癌D2式淋巴結清除術的臨床研究〔J〕.中華腫瘤防治雜志，2007;14(24):3.

16 劉金炎，許國平，莊 丹，等.胃癌D1和D2術式的療效比較〔J〕.中國普外基礎與臨床雜志，2001;8(3):2.

17 Bunt AM，Hermans J，Smit VT，et al.Surgical/pathologic-stage migration confounds comparisons of gastric cancer survival rates between Japan and Western countries〔J〕.J Clin Oncol，1995;13(1):19-25.

18 Robertson CS，Chung SC，Woods SD，et al.A prospective randomized trial comparing R1 subtotal gastrectomy with R3 total gastrectomy for antral cancer〔J〕.Ann Surg，1994;220(2):176-82.

19 Dent DM，Madden MV，Price SK.Randomized comparison of R1 and R2 gastrectomy for gastric carcinoma〔J〕.Br J Surg，1988;75(2):110-2.

20 Wanebo HJ，Kennedy BJ，Winchester DP，et al.Role of splenectomy in gastric cancer surgery:adverse effect of elective splenectomy on longterm survival〔J〕.J Am Coll Surg，1997;185(2):177-84.