香菇多糖注射液聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌的療效與安全性的Meta分析

游如旭，王凱平，黃 璞，周洪波，張 玉#（.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院藥劑科，武漢4300；.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，武漢 430030）

肺癌是一種惡性程度極高且易轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的腫瘤，在所有新診斷的肺癌中，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占80%～85%，1/3患者初次確診即為晚期，通常只能采取以化療為主的姑息治療[1]。鉑類(lèi)藥物與第三代化療藥物如紫杉醇（Paclitaxel，PTX）、吉西他濱（Gemcitabine，GEM）、長(zhǎng)春瑞濱（Navelbine，NVB）等聯(lián)合用于治療中、晚期NSCLC取得了一定收益[2]。近年來(lái)，有關(guān)香菇多糖注射液聯(lián)合化療治療NSCLC的報(bào)道逐漸增多，但其療效與安全性是否優(yōu)于單純化療，尚無(wú)系統(tǒng)的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果。因此，本研究采用Meta分析的方法對(duì)香菇多糖注射液聯(lián)合化療治療NSCLC的療效與安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入/排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型 公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。

1.1.2 研究對(duì)象 納入NSCLC患者并同時(shí)符合以下條件：經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診；符合國(guó)際肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)Ⅲ、Ⅳ期；生存質(zhì)量Karnofsky（KPS）評(píng)分≥50分；有可測(cè)量病灶。排除同時(shí)進(jìn)行放療的患者、過(guò)敏體質(zhì)的患者以及妊娠、哺乳期婦女。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者給予香菇多糖注射液（劑量、產(chǎn)地不限）+化療治療，對(duì)照組患者僅給予化療治療。化療方案有3種：長(zhǎng)春瑞濱+鉑類(lèi)（NP方案）、吉西他濱+鉑類(lèi)（GP方案）、紫杉醇+鉑類(lèi)（TP方案）。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 療效指標(biāo)包括：①總有效率[根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[3]判定為完全緩解和部分緩解者]，②生存質(zhì)量改善率（治療前、后KPS評(píng)分提高10分以上者）；毒副作用指標(biāo)（根據(jù)WHO抗癌藥物毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]評(píng)定分級(jí)）包括：③中重度胃腸道反應(yīng)發(fā)生率（Ⅲ～Ⅳ度），④中重度白細(xì)胞減少發(fā)生率（Ⅲ～Ⅳ度）。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBase、Cochrane圖書(shū)館、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）。其中，英文檢索詞為“non-small cell lung cancer”“NSCLC”“Lentinan”；中文檢索詞為“非小細(xì)胞肺癌”“香菇多糖注射液”。檢索時(shí)間從建庫(kù)起至2013年11月。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立篩選研究文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)，意見(jiàn)不同時(shí)討論解決，或提交第三位評(píng)價(jià)員咨詢(xún)解決。提取的資料包括：1）研究的基本情況、兩組患者的基線情況；2）研究設(shè)計(jì)、隨訪情況、干預(yù)措施、結(jié)果測(cè)量指標(biāo)、失訪人數(shù)及毒副作用情況；3）研究質(zhì)量的各項(xiàng)指標(biāo)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

按Juni P等[5]的RCT質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)：1）隨機(jī)方法是否正確；2）是否采用盲法；3）是否分配隱藏；4）有無(wú)失訪或退出，如有失訪或退出時(shí)，是否采用意向治療分析（ITT）。所有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均滿(mǎn)足者，發(fā)生選擇性偏倚、實(shí)施偏倚、損耗性偏倚和測(cè)量偏倚的可能性最低，評(píng)為A級(jí)；如果其中任何一條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)僅部分滿(mǎn)足（或不清楚），則該研究存在相應(yīng)偏倚的可能性為中等，評(píng)為B級(jí)；如果其中任何一條或多條完全不滿(mǎn)足（未使用或使用不正確），則該研究存在相應(yīng)偏倚的高度可能性，評(píng)為C級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行同質(zhì)性檢驗(yàn)，如果各研究之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性，即P≥0.1且I2≤50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型（Fixed effects models）進(jìn)行Meta分析；如果各研究之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，即P＜0.1且I2＞50%時(shí)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型（Random effects models）進(jìn)行Meta分析。對(duì)分類(lèi)變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95%可信區(qū)間（CI）表示，連續(xù)變量則采用均數(shù)差（MD）及其95%CI表示，必要時(shí)對(duì)相關(guān)結(jié)果進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息與質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

通過(guò)兩位研究人員檢索、篩選、核對(duì)，最后共納入12項(xiàng)符合標(biāo)準(zhǔn)的RCT[6-17]，受試者合計(jì)891例，其中試驗(yàn)組464例、對(duì)照組427例。納入研究基本信息與質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果詳見(jiàn)表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 總有效率 12項(xiàng)研究均報(bào)道了總有效率，合計(jì)891例患者[6-17]。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.63，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見(jiàn)圖1。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者總有效率顯著高于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝1.31，95%CI（1.14，1.52），P＜0.000]。根據(jù)不同的化療方案進(jìn)一步行亞組分析。結(jié)果，GP組患者[RR＝1.39，95%CI（1.13，1.73），P＝0.002]和TP組患者[RR＝1.39，95%CI（1.03，1.88），P＝0.03]的總有效率均顯著優(yōu)于對(duì)照組，而NP組患者總有效率與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝1.14，95%CI（0.88，1.48），P＝0.31]。

2.2.2 生存質(zhì)量改善率 10項(xiàng)研究報(bào)道了生存質(zhì)量改善率，合計(jì)764例患者[6-13，15-16]。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.38，I2＝6%），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見(jiàn)圖2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者生存質(zhì)量改善率顯著高于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝1.88，95%CI（1.58，2.24），P＜0.000]。根據(jù)不同的化療方案進(jìn)一步行亞組分析。結(jié)果，NP組患者[RR＝1.79，95%CI（1.31，2.45），P＜0.000]、GP組患者[RR＝1.91，95%CI（1.49，2.45），P＜0.000]和TP組患者[RR＝1.98，95%CI（1.33，2.94），P＜0.000]的生存質(zhì)量改善率均顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.3 中重度胃腸道反應(yīng)發(fā)生率 9項(xiàng)研究報(bào)道了中重度胃腸道反應(yīng)發(fā)生率，合計(jì)634例患者[6-8，10-15]。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.02，I2＝57%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，詳見(jiàn)圖3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者中重度胃腸道反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0.54，95%CI（0.43，0.68），P＜0.000]。根據(jù)不同的化療方案進(jìn)一步行亞組分析。結(jié)果，GP組患者[RR＝0.55，95%CI（0.43，0.71），P＜0.000]和TP組患者[RR＝0.40，95%CI（0.18，0.87），P＝0.02]的中重度胃腸道反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組，而NP組患者中重度胃腸道反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0.59，95%CI（0.33，1.08），P＝0.09]。

表1 納入研究基本信息與質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果Tab 1 General information of included RCTs and quality evaluation criteria

圖1 兩組患者總有效率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of total effective rate in 2 groups

圖2 兩組患者生存質(zhì)量改善率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of KPS score in 2 groups

2.2.4 中重度白細(xì)胞減少發(fā)生率 8項(xiàng)研究報(bào)道了中重度白細(xì)胞減少發(fā)生率，合計(jì)622例患者[6，10-16]。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.40，I2＝3%），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見(jiàn)圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者中重度白細(xì)胞減少發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0.62，95%CI（0.50，0.77），P＜0.000]。根據(jù)不同的化療方案進(jìn)一步行亞組分析。結(jié)果，GP組患者[RR＝0.69，95%CI（0.54，0.88），P＝0.003]和TP組患者[RR＝0.44，95%CI（0.25，0.78），P＝0.005]的中重度白細(xì)胞減少發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組，而NP組患者中重度白細(xì)胞減少發(fā)生率與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0.42，95%CI（0.12，1.46），P＝0.17]。

2.3 發(fā)表偏倚分析

圖3 兩組患者中重度胃腸道反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of moderate-severe gas?trointestinal reaction in 2groups

圖4 兩組患者中重度白細(xì)胞減少發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of moderate-severe leuco?penia in 2groups

對(duì)納入研究的總有效率、生存質(zhì)量改善率、中重度胃腸道反應(yīng)發(fā)生率和中重度白細(xì)胞減少發(fā)生率進(jìn)行倒漏斗圖分析，詳見(jiàn)圖5、圖6、圖7、圖8。結(jié)果，倒漏斗圖基本對(duì)稱(chēng)分布，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

3 討論

本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，在GP和TP方案上加用香菇多糖注射液能提高總有效率，改善生存質(zhì)量，并降低中重度白細(xì)胞減少和中重度胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率。在NP方案上加用香菇多糖注射液治療的療效和安全性也有上述趨勢(shì)，但結(jié)論尚不能肯定。

圖5 總有效率的倒漏斗圖Fig 5 Funnel plot of total effective rate

圖6 生存質(zhì)量改善率的倒漏斗圖Fig 6 Funnel plot of KPS score

圖7 中重度胃腸道反應(yīng)發(fā)生率的倒漏斗圖Fig 7 Funnel plot of moderate-severe gastrointestinal reac?tion

圖8 中重度白細(xì)胞減少發(fā)生率的倒漏斗圖Fig 8 Funnel plot of moderate-severe leucopenia

NSCLC在中老年人群中發(fā)病率較高，第三代化療藥物對(duì)該病的治療作用確切、療效顯著，但抑瘤機(jī)制單一、不良反應(yīng)大，且長(zhǎng)期使用易產(chǎn)生耐藥性。因此，從天然動(dòng)、植物中尋找毒性低、療效好的抗腫瘤活性成分，是國(guó)內(nèi)外癌癥防治研究的熱點(diǎn)[18]。香菇多糖因其來(lái)源廣泛、療效確切、毒副作用小、易被患者接受而備受關(guān)注。目前，香菇多糖已有多個(gè)品種上市，對(duì)其抗腫瘤活性的研究已成為天然藥物與保健食品研究的熱點(diǎn)，顯示出良好的應(yīng)用前景[19-20]。在常規(guī)藥物治療中加用中藥制劑是我國(guó)化療探索的貢獻(xiàn)。從本次研究可以看出，香菇多糖注射液輔助NSCLC化療確實(shí)能夠起到一定作用，在提高總有效率和生存質(zhì)量改善率的同時(shí)還抑制了白細(xì)胞減少與胃腸道反應(yīng)的發(fā)生，對(duì)NSCLC化療確實(shí)有益。

但是基于當(dāng)前臨床證據(jù)，本次研究還存在一定不足：（1）多數(shù)研究隨機(jī)方法不正確，隨機(jī)分配方案是否隱藏不詳，并且沒(méi)有實(shí)施盲法，可能導(dǎo)致試驗(yàn)中產(chǎn)生偏倚；（2）多數(shù)研究是否隨訪不詳，納入研究療程較短，未能對(duì)遠(yuǎn)期療效和安全性進(jìn)行評(píng)估；（3）納入研究試驗(yàn)藥物干預(yù)劑量和療程存在差異，可能對(duì)療效和安全性判定有一定影響。但是，由于各項(xiàng)研究主要干預(yù)方式一致，納入研究結(jié)局指標(biāo)一致性較好，該結(jié)論仍有臨床意義。

綜上所述，香菇多糖注射液聯(lián)合GP、TP方案治療NSCLC，能提高近期療效、降低毒副作用、改善生存質(zhì)量，但遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步證實(shí)。

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