橋本甲狀腺炎與甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病的相關(guān)性探討

郇 琴，張春玲，李戈陽，杜仁龍，于淑芹，侯為開

(1山東省交通醫(yī)院，濟(jì)南250031;2山東大學(xué)齊魯醫(yī)院)

近年來甲狀腺乳頭狀癌(PTC)及橋本甲狀腺炎(HT)的發(fā)病率均呈持續(xù)上升趨勢(shì)［1］。雖然慢性炎癥與癌癥發(fā)病的關(guān)系已有較多研究［2］，但對(duì)于HT和PTC之間的關(guān)系一直存在爭議。本研究回顧性分析了2 083例甲狀腺結(jié)節(jié)手術(shù)患者的臨床及病理資料，探討HT與PTC之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 研究對(duì)象為2011年7月～2013年6月于山東大學(xué)齊魯醫(yī)院行甲狀腺手術(shù)并有明確術(shù)后病理診斷的甲狀腺結(jié)節(jié)患者2 083例，男456例，女1 627 例，年齡(47.61 ±12.56)歲。甲狀腺癌患者746例，其中PTC 722例(占96.78%)，其他類型24例，均排除復(fù)發(fā)癌及轉(zhuǎn)移癌;良性結(jié)節(jié)1337例;伴HT262例(其中女性比例為93.13%)。722例PTC患者中伴HT 122例(HT-PTC組)，不伴HT 600例(非HT-PTC組);1337例良性結(jié)節(jié)者中，伴HT 138例(HT良性組)，不伴HT 1199例(非HT良性組);HT均為早期(病理特點(diǎn)主要為甲狀腺組織淋巴細(xì)胞浸潤，可見淋巴濾泡形成;無明顯甲狀腺濾泡破壞)。各組女性患者比例、年齡，血清促甲狀腺激素(TSH)水平及抗過氧化物酶抗體(TPOAb)、抗甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)陽性率比較見表1，HTPTC組與非HT-PTC組病理參數(shù)比較見表2。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。計(jì)量資料以±s表示，非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)表示，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 各組女性患者比例、年齡及血清TSH水平，TgAb、TPOAb陽性率比較

表2 HT-PTC組、非HT-PTC組病理參數(shù)比較

2 討論

PTC是甲狀腺癌最常見的類型，本研究PTC占甲狀腺癌的96.78%，高于文獻(xiàn)報(bào)道［1］，與甲狀腺疾病診斷技術(shù)提高、微小癌檢出率增加、PTC所占比例較前上升等因素有關(guān)。近年來，PTC及HT的發(fā)病率均呈持續(xù)上升趨勢(shì)，PTC合并HT的病例亦逐漸增多［3～5］。慢性炎癥與腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用已被臨床證實(shí)，但關(guān)于HT在PTC的關(guān)系尚無統(tǒng)一結(jié)論。有報(bào)道，HT與甲狀腺癌存在共同病因［6，7］。關(guān)于HT患者甲狀腺癌的發(fā)生情況文獻(xiàn)報(bào)道為0.5%～45.7%［8～12］，差異較大的原因可能是納入研究的患者種族不同［13］以及甲狀腺疾病診斷技術(shù)的提高;HT患者只有可疑惡性腫瘤或壓迫癥狀明顯時(shí)才行手術(shù)治療，部分早期甲狀腺癌不能及時(shí)檢出。本研究伴HT者PTC發(fā)生率明顯高于不伴HT者，提示HT是PTC的危險(xiǎn)因素。

多項(xiàng)研究結(jié)果表明，年齡是甲狀腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［14，15］。本研究結(jié)果也顯示無論伴或不伴HT，PTC患者發(fā)病年齡均小于良性結(jié)節(jié)患者。提示甲狀腺結(jié)節(jié)患者中，中、青年人群患PTC的風(fēng)險(xiǎn)高于老年人，對(duì)年輕的HT患者要密切關(guān)注，定期復(fù)查以早期發(fā)現(xiàn)PTC。甲狀腺疾病是女性高發(fā)疾病，本研究中，HT-PTC組女性所占比例高于非HT-PTC組，可能與HT作為自身免疫性疾病好發(fā)于女性有關(guān);但非HT-PTC組女性所占比例依然高于非HT良性組，說明女性甲狀腺結(jié)節(jié)患者PTC發(fā)病率可能并無升高，與既往研究結(jié)論一致［16］。

研究證實(shí)，血清TSH水平升高是PTC的危險(xiǎn)因素。HT可造成甲狀腺濾泡細(xì)胞破壞，導(dǎo)致甲狀腺功能低下，反饋性引起TSH升高;TSH長期作用于濾泡細(xì)胞使其過度增生進(jìn)而誘發(fā)甲狀腺癌;HT時(shí)伴有免疫細(xì)胞浸潤和抗腫瘤自身免疫監(jiān)視功能受損，通過刺激細(xì)胞有絲分裂和濾泡上皮細(xì)胞增生進(jìn)而誘導(dǎo)甲狀腺細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。同時(shí)釋放到局部的炎癥因子可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增生、凋亡吞噬作用以及腫瘤血管的再生和轉(zhuǎn)移［6，7］。血清TSH水平明顯升高促進(jìn)甲狀腺癌向周圍組織擴(kuò)散侵襲可能與TSH可激活蛋白激酶C和金屬蛋白酶有關(guān);TSH亦可能通過激活PTC相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路Prx1-Trx1-HIF-1a而促進(jìn)甲狀腺癌的發(fā)展［17，18］。本研究發(fā)現(xiàn)，HT-PTC組與非HT-PTC組血清TSH水平無明顯差異，可能與本組HT患者處于疾病早期、甲狀腺濾泡破壞不明顯，未引起TSH反饋性升高有關(guān)。但在非HTPTC組TSH水平明顯高于非HT良性組，提示高TSH水平可增加PTC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果還顯示，HT-PTC組TgAb、TPOAb陽性率均高于非HTPTC組，此可能與HT自身免疫性疾病的特點(diǎn)有關(guān)。為排除HT對(duì)TSH、TgAb、TPOAb的影響，本研究對(duì)非HT-PTC組和非HT良性組各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)非HT-PTC組血清TSH水平及TgAb、TPOAb陽性率均明顯高于非HT良性組，提示TgAb、TPOAb陽性不僅是反映HT的指標(biāo)，也是PTC發(fā)病的危險(xiǎn)因素。

本研究結(jié)果顯示，HT-PTC組與非HT-PTC組相比，女性患者比例更高，發(fā)病年齡更小，TgAb、TPOAb的陽性率更高;兩組腫瘤直徑、病灶數(shù)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期等均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與既往的研究報(bào)道并不完全一致［15］，推測(cè)與本研究HT均為早期有關(guān);HT可能主要與甲狀腺癌的發(fā)生有關(guān)，而與腫瘤大小、病灶數(shù)、侵襲性等無關(guān)。

總之，本研究結(jié)果顯示，HT是PTC發(fā)生的危險(xiǎn)因素，對(duì) HT患者及雖無 HT但 TSH升高，TgAb、TPOAb陽性的年輕患者，需定期進(jìn)行甲狀腺檢查以早期發(fā)現(xiàn)甲狀腺惡性病變。

［1］Siegel R，Naishadham D，Jemal A.Cancer statistics for Hispanics/Latinos，2012 ［J］.CA Cancer J Clin，2012，62(5):10-29.

［2］Balkwill F，Mantovani A.Inflammation and cancer:back to virchow［J］.Lancet，2001，357(9255):539-545.

［3］Leenhardt L，Grosclaude P，Cherie Challine L.Increased incidence of thyroid carcinoma in france:a true epidemic or thyroid nodule management effects?Report from the French Thyroid Cancer Committee［J］.Thyroid，2004，14(12):1056-1060.

［4］Davies L，Welch HG.Increasing incidence of thyroid cancer in the United States，1973-2002［J］.JAMA，2006，295(18):2164-2167.

［5］Xiang J，Wu Y，Li DS，et al.New clinical features of thyroid cancer in eastern China［J］.J Vise Surg，2010，147(1):53-56.

［6］Kim KW，Park YJ，Kim EH，et al.Elevated risk of papillary thyroid cancer in Korean patients with Hashimoto's thyroiditis［J］.Head Neck，2011，33(5):691-695.

［7］Ahn D，Heo SJ，Park JH，et al.Clinical relationship between hashimoto's thyroiditis and papillary thyroid cancer［J］.Acta Oncol，2011，50(8):1228-1234.

［8］Cipolla C，Sandonato L，Graceffa G，et al.Hashimoto thyroiditis coexistent with papillary thyroid carcinoma［J］.Am Surg，2005，71(10):874-878.

［9］Huan Q，Wang K，Lou FC.Epidemiological characteristics of thyroid nodules and risk factors for malignant nodules:a retrospective study from 6304 surgical cases ［J］.Chin Med J，2014，127(12):2286-2292.

［10］Kim EY，KimWG，Kim WB，et al.Coexistence of chronic lymphocytic thyroiditis is associated with lower recurrence rates in patients with papillary thyroid carcinoma ［J］.Clin Endocrinol，2009，71(4):581-586.

［11］Gul K，Dirikoc A，Kiyak G，et al.The association between thyroid carcinoma and Hashimoto's thyroiditis:the ultrasonographic and histopathologic characteristics of malignant nodules［J］.Thyroid，2010，20(8):873-878.

［12］閆慧嫻，谷偉軍，楊國慶，等.橋本甲狀腺炎與甲狀腺乳頭狀癌關(guān)系的臨床研究［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2014，30(4):302-304.

［13］Okayasu I.The relationship of lymphocytic thyroiditis to the development of thyroid carcinoma ［J］.Endocr Pathol，1997，8(3):225-230.

［14］Rago T，F(xiàn)iore E，Scutari M，et al.Male sex，single nodularity，and young age are associated with the risk of finding a papillary thyroid cancer on fine-needle aspiration cytology in a large series of patients with nodular thyroid disease ［J］.Eur J Endocrinol，2010，162(4):763-770.

［15］Meinhold CL，Ron E，Schonfeld SJ，et al.Nonradiation risk factors for thyroid cancer in the US radiologic technologists study［J］.Am J Epidemiol，2010，171(2):242-252.

［16］Polyzos SA，Kappaita M，Efstathiadou Z，et al.Serum thyrotropin concentration as a biochemical predictor of thyroid malignancy in patients presenting with thyroid nodules［J］.J Cancer Res Clin Oncol，2008，134(9):953-960.

［17］ Yeager N，Klein-Szanto A，Kimura S，et al.Pten loss in the mouse thyroid causes goiter and follicular adenomas:insights into thyroid function and Cowden disease pathogenesis［J］.Cancer Res，2007，67(3):959-966.

［18］劉翔，高明.促甲狀腺素抗氧化傳導(dǎo)通路與甲狀腺乳頭狀癌侵襲力的關(guān)系［J］.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2009，44(4):287-291.