使君子氨酸制備工藝研究進展

孫晉友等

摘 要：使君子氨酸是傳統殺蟲中藥使君子種子中的有效成分。使君子中的主要成分使君子酸（QA）作為一種興奮性氨基酸。QA對中樞神經系統功能有著廣泛的影響，廣泛應用于腦神經科學研究中。本文綜述了使君子氨酸的合成、提取工藝等方面的研究進展。

關鍵詞：使君子氨酸；合成；提取

基金項目：江蘇省“大學生創新”項目，項目名稱：使君子氨酸粗提工藝研究；南京化工職業技術學院科技基金重點項目（項目編號：NHKY-2014-02）

Abstract：L-quisqualic acid（QA）， （L） - （+） -α-Amino-3，5-dioxo-1，2，4 -oxadiazolidine -2- propanoic acid， is known from Quisqualis indica Linnaeus（Combutaceae）， the seeds of which are ground to form the traditional Chinese drug Shih-chun-tze for treating ascarisis （Ranger， et al. 2011）. L-QUIS also has been demonstrated to be an exceptionally potent agonist of excitatory amino acid receptors， because it is thought to mimic L-glutamic acid， an amino acid that functions as a neurotransmitter in the insect neuromuscular junction and mammalian central nervous system. As a result， L-QUIS is widely used used in field of neuroscience to selectively destroy neurons in the brain or spinal cord.This paper reviewed the synthesis and extraction processes.

Key words：L-quisqualic acid，synthesis，extraction

使君子，為使君子科（combretacea）使君子屬植物使君子（Quisqualis indica）的干燥成熟果實。首載于晉代的《南方草木狀》》（公元304年），名留求子。其主要有效成分為使君子氨酸。

圖1-1 使君子氨酸結構式 圖2-2 使君子仁

1.使君子的意義簡介

歷代醫家一直將其作為驅蟲要藥。使君子是一種傳統中藥，其味甘 ，能斂虛熱 而止瀉痢 ，有殺蟲、益脾 胃之功效 ?，F代藥理及臨床研究也表明使君子對蟯蟲，蟯蟲，絳蟲等多種體內寄生蟲具有驅除效果。另外，還發現使君子對多種真菌，桿菌等具有抑制作用。使君子是我國傳統藥材，具有驅殺體內寄生蟲以及健脾胃等功效[1，2]。使君子中主要含有氨基酸、有機酸、脂肪酸、蔗糖等，使君子葉中含有單寧、丁二酸等化合物。前人研究發現，使君子氨酸（ Q A）為其殺蟲的主要成分，近年來的研究表明，使君子還有 殺滅其他寄生蟲及病菌等的生物活性。在驅蟲中，驅蛔作用確實 可靠，且對西藥驅蟲不佳病例仍有效。使君子毒性較小，主要毒 性反映為胃腸刺激及過敏性紫癜，屬小毒之品。小動物也可用使 君子及其產品進行驅蟲，治療效果明顯，且對動物機體的損害也相當的小而上世紀70年代以來，使君子中的主要成分使君子酸（QA）作為一種興奮性氨基酸[3-5]。QA對中樞神經系統功能有著廣泛的影響。目前，QA及受體與學習記憶的關系已受到極大關注，有必要對其作用機制作避一步研究，為興畝性氨基酸和智能藥物。自陳思義1948年發現使君子氨酸[6，7]，Fang， S.D.發現了使君子氨酸的化學成分[8]以來，國內外報道了許多使君子氨酸的生產方法。

2 使君子氨酸合成工藝

使君子氨酸具有新型的雜環結構和多種生物活性物質對它的深入研究將推動新的有效藥物的開發.作者合成了DL一使君子氨酸，并拆分得到與天然產品結構一致的L-使君子氮酸和首次獲得刀-使君子氨酸。合成路線如下[9，10]：

通過文獻得知合成步驟較多共分9個步驟。假設每個步驟的合成率達到90%，9個合成步驟的綜合收率也不高才達到38.7%，加上每個步驟救會有好多副產物所以要把每個步驟都做到90%是不可能的，也就是說實際的合成率微乎其微，所以從合成的思路來獲取使君子氨酸是不可行，其實際的合成成本更遠遠大于其所帶來經濟效益。

3 使君子氨酸提取工藝

提取是常用的制備方法，綜合文獻研究，其提取工藝主要如下：

（1）脫脂用使君子粗粉6千克，加 6升苯冷浸4天，壓濾，反復洗脫3次，得脫脂粉4 千克。

（2） 提取先用1% 醋酸水溶液10 升，于50℃溫浸6小時，布袋過濾，殘渣用10 升水于同樣條件下反復溫浸2次，合并濾液。

（3） 交換通過強酸性離子交換樹脂柱，使其所含的氨基酸成分被交換，流出液對茚三酮試劑呈陰性反應. 樹脂柱用清水沖制至中性.后用0.15 波美度（相對密度1.001）氨水洗脫。

（ 4 ） 結晶收集近中性部分的洗脫液，減壓濃縮，加適量乙醇，放置析出使君子氨酸結晶。稀乙醇重結晶.為柱狀結晶體，熔點190 – 191℃， 總得量約20克。

（ 5 ）收率=（目的產物生成量/關鍵組分起始量）×100%。

計算收率約為0.02Kg/6Kg*100%=0.3%

根據文獻記載化學成分：種仁含使君子氨酸，約0.5%，以鉀鹽形式存在，即使君子酸鉀；脂肪油23.9%，油中含油酸48.2%，棕櫚酸29.2%，硬脂酸9.1%，肉豆蔻酸4.5%及花生酸、甾醇等。

綜上所述，使君子氨酸目前的制備方法主要有兩種：一是直接從使君子仁中分離提取游離的使君子氨酸；由于中藥中有效成分含量低，中藥中組成成分復雜，有效成分受植物生長和收獲的時節、氣候及土壤等限制因素的影響大，提取難度大；二是化學合成使君子氨酸。由于使君子氨酸特有的雜環結構，需要十步左右的合成步驟，最后要進行手性拆分。

參考文獻

[1] 張麗慧， 張士善. 使君子氨酸及其受體的研究進展.中國藥理學通報[J]， 1994， 10， 16-17；

[2] 周俊， 譚寧華. 中國植物化學的回顧與展望. 化學通報[J]， 1999， 62， 21-24

[3]Faye S. Silverstein， Ronni Chen， Michael V. Johnston. The glutamate analogue quisqualic acid is neurotoxic in striatum and hippocampus of immature rat brain. Neuroscience letters[J]. Volume 71， Issue 1， 30 October 1986， Pages 13–18；

[4]Chu-Kuang Chen， Faye S. Silverstein， Stephen K. Fisher， Daniel Statman， Michael V. Johnston. Perinatal Hypoxic-Ischemic Brain Injury Enhances Quisqualic Acid-Stimulated Phosphoinositide Turnover. Journal of Neurochemistry[J] Volume 51 Issue 2， pages 353–359， August 1988；

[5]Sujeenthar Tharmalingam a， Andrew R. Burns b， Peter J. Roy b，c， David R. Hampson . Orthosteric and allosteric drug binding sites in the Caenorhabditis elegans mgl-2 metabotropic glutamate receptor. Neuropharmacology [J]. 63 （2012） 667-674；

[6]陳思義、李正化， 科學， 3 0 （1 9 4 8 ）， 3 2 9.

[7]陳思義、李正化， 中華醫學雜志， 3 8 （19 5 2 ）， 3 1 9）。

[8] Fang， S.D. and Chu，J.H.， Acta Chimica Sinica30（1964），226

[9] C. GUIBOURDENCHE， M. L. ROUMESTANT， PH. VIALLEFONT. Enantiospecific synthesis of quisqualic acid Original Research Article Tetrahedron： Asymmetry[J]， Volume 4， Issue 9， 1993， Pages 2041-2046 .

[10]Guibourdenche， M.L. Roumestant， Ph. Viallefont Christopher N. Farthing， Jack E. Baldwin*， Andrew T. Russell t， Christopher J. Schofield and Alan C. Spivey Syntheses of （S）-～-Pyrazolylalanine and （S）-Quisqualic Acid from a Serine-derived Aziridine Tetrahedron Letters[J]， Vol. 37， No. 29， pp. 5225-5226， 1996

作者簡介

李冰峰（1977-），男，副教授、碩士，從事天然有效成分提取的研究工作。