益賽普聯(lián)合蠲痹顆粒治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床觀察

普勇斌等

摘要： 目的 觀察益賽普聯(lián)合蠲痹顆粒治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的臨床療效和安全性，為不能耐受益賽普聯(lián)合甲氨喋呤治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者找到長期安全、有效的治療方案提供臨床依據(jù)。 方法 40例活動性RA患者經(jīng)皮下注射益賽普25 mg，每周2次，聯(lián)合口服本院院內(nèi)制劑蠲痹顆粒15 g，每天3次；治療8周。 結(jié)果 按美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效標(biāo)準(zhǔn)，益賽普聯(lián)合蠲痹顆粒治療8周后ACR20改善率為92.31%，ACR50改善率為 46.15%，ACR70改善率為5.13%。 結(jié)論 益賽普聯(lián)合蠲痹顆粒治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床療效顯著和安全，且無其他副作用，耐受性好。

關(guān)鍵詞： 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；益賽普；蠲痹顆粒；中西結(jié)合治療

中圖分類號： R593.22 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 ：B

文章編號 ：1007-2349（2013）12-0042-02

益賽普（重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白）是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的一種腫瘤壞死因子（TNF-α）拮抗劑，其治療RA的主要特點(diǎn)是起效快、抑制骨破壞的作用明顯、患者總體耐受性好[1]。益賽普聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA是美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）推薦治療方案[2]。但部分患者服用甲氨蝶呤會出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、食欲減退、脫發(fā)、皮疹、肝損害及骨髓抑制等不良反應(yīng)。本研究以益賽普聯(lián)合本院院內(nèi)制劑蠲痹顆粒治療因不能耐受使用益賽普聯(lián)合甲氨蝶呤不良反應(yīng)的RA患者為研究對象，以觀察其治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效和安全性為研究目的。臨床療效觀察報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 2009年5月—2010年5月本院風(fēng)濕科門診及住院患者40例（其中有效病例39例）。其中男7例，女32例；年齡17～70歲，平均年齡（43.58±13.75）歲；病程（0.67-20.75）a，平均病程（6.42±5.46）a。均符合1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。所有入選病例為經(jīng)過2～4周的益賽普聯(lián)合甲氨蝶呤治療后而出現(xiàn)惡心、嘔吐及肝損害等不良反應(yīng)而不能耐受的活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，經(jīng)醫(yī)生評估考慮為甲氨蝶呤導(dǎo)致的不良反應(yīng)，并中醫(yī)辨證為風(fēng)寒濕痹的患者。

1.2 治療方法 蠲痹顆粒由云南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院制劑中心提供（滇藥制字Z+20082554A號）規(guī)格：15 g/袋。益賽普由上海中信國健藥業(yè)有限公司提供，國藥準(zhǔn)字S20050059，規(guī)格：12.5 mg/支。39例活動性RA患者經(jīng)皮下注射益賽普25 mg，每周2次，聯(lián)合口服蠲痹顆粒15 g，每天3次；治療8周后專科醫(yī)生對患者進(jìn)行總體評價以確定是否調(diào)整治療方案。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效性觀察指標(biāo) 在治療前及治療后4、8周分別對以下療效性指標(biāo)進(jìn)行評價：雙手握力、晨僵時間（以分鐘計算）；關(guān)節(jié)腫脹數(shù)和關(guān)節(jié)壓痛數(shù)，計算雙側(cè)近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)中有腫痛關(guān)節(jié)的數(shù)目；患者評分，醫(yī)生評分，由患者和醫(yī)生評估病情的整體變化程度，采用目視10 cm模擬標(biāo)尺法（VAS）；ESR（魏氏法）、CRP、RF。

1.3.2 安全性 觀測生命體征，血尿便常規(guī)，肝腎功能（ALT、AST、BUN、Scr）及心電圖。

1.3.3 不良反應(yīng) 記錄治療過程中所有藥物不良事件，包括臨床表現(xiàn)、出現(xiàn)時間、持續(xù)時間和轉(zhuǎn)歸。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0軟件作統(tǒng)計分析，計量資料比較采用t檢驗(yàn)，率的比較采用χ2檢驗(yàn)。計數(shù)資料采用頻數(shù)（構(gòu)成比）進(jìn)行統(tǒng)計描述，治療前后的變化采用成對t檢驗(yàn)或方差分析（ANOVA）或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，以P<0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

2.1 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照美國風(fēng)濕病學(xué)會類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效標(biāo)準(zhǔn)[3]，ACR20、ACR50和ACR70。

ACR20、ACR50或ACR70臨床改善指征：①原有腫脹和壓痛的關(guān)節(jié)數(shù)的20%、50%或70%被改善；②以下5項(xiàng)中的3項(xiàng)改善20%、50%或70%：（a）患者對病情活動的總體評價：（b）醫(yī)生對病情活動的總體評價：（c）患者在10 cm比例尺上對疼痛程度的評估；（d）健康評價調(diào)查問卷（HAQ）；（e）急性時相反應(yīng)物，如血沉、CRP。

2.2 治療結(jié)果 （1）基線時入選病例益賽普聯(lián)合甲氨蝶呤治療的療程為2～4周；（2）基線時入選病例DAS28評分均大于2.6，并出現(xiàn)不同程度惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、食欲減退、脫發(fā)、皮疹、肝損害及骨髓抑制等不良反應(yīng)，其中有2例患者為肝功能異常，停用甲氨蝶呤后給予葡醛內(nèi)酯片100 mg，2次/日治療，14 d后復(fù)查，肝功能均恢復(fù)正常。

2.2.1 治療后療效比較 40例患者中有1例患者失訪數(shù)據(jù)丟失。39例患者完成8周治療。在第4周末ACR20改善率為41.03%（16/39），ACR50改善率為5.13%（2/39），ACR70改善率為0 %。 第8周末ACR20改善率為 92.31%（36/39），ACR50改善率為 46.15%（18/39），ACR70改善率為5.13%（2/39）。從上所述，第4周末ACR20改善率較明顯，但ACR50、ACR70改善率不明顯，到第8周末ACR20、ACR50改善率分別達(dá)92.31%、46.15%，療效顯著。

2.2.2 治療8周后臨床指標(biāo)變化 觀察完成治療的39例RA患者的關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、休息痛、患者及醫(yī)生總體評價、血沉、CRP在治療8周后變化情況，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理（統(tǒng)計結(jié)果如下表），上述指標(biāo)P<0.01，差異具有顯著性，見表2。

2.2.3 藥物副作用發(fā)生率 從原始病例表中，沒有觀察到不良事件的發(fā)生。

3 討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種原因不明，以關(guān)節(jié)及關(guān)節(jié)周圍組織的非感染性炎癥為主的慢性疾病，特征為持續(xù)反復(fù)、進(jìn)行性的關(guān)節(jié)滑膜炎癥、滲液、細(xì)胞增殖及血管翳的形成，表現(xiàn)為對稱性的手、腕、足等小關(guān)節(jié)病變?yōu)槎嘁姡?dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨及骨的破壞，引起關(guān)節(jié)腫大、強(qiáng)直、畸形而功能喪失[4]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎屬中醫(yī)“痹證”范疇，蠲痹顆粒是云南省名老中醫(yī)吳生元教授歷經(jīng)數(shù)十年豐富臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)的治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的有效良方制成的院內(nèi)制劑，他認(rèn)為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)理為陽氣不足，外感風(fēng)寒濕邪痹阻經(jīng)絡(luò)關(guān)節(jié)所致，故治療主要以溫陽散寒除濕為法，該方主要由附子、黃芪、防己、桂枝等12味藥物組成，具有溫陽除濕、散寒止痛之功，臨床應(yīng)用多年，顯示了其良好的臨床療效和安全性[5]。本研究治療8周后緩解率與國內(nèi)甲氨蝶呤片聯(lián)合益賽普治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎8周的數(shù)據(jù)接近[2]，能較好的改善患者癥狀、體征，降低炎性指標(biāo)。另外，在整個臨床試驗(yàn)過程中，蠲痹顆粒未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)及毒副作用，說明該藥物安全可靠，同時該研究也為中西醫(yī)結(jié)合治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有效方案提供臨床依據(jù)；但因本研究時限較短，只能表明益賽普聯(lián)合蠲痹顆粒治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎觀察時間內(nèi)的臨床療效和安全性，蠲痹顆粒能否作為甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎產(chǎn)生不良反應(yīng)后可長期服用的替代藥物還需進(jìn)一步的臨床觀察及研究。

參考文獻(xiàn)：

[1]胡大偉、鮑春德、陳順樂，等.重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎雙盲隨機(jī)多中心對照臨床研究[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2005，9（11）：664-668.

[2]吳慶軍，張卓莉，李振彬，等.重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白聯(lián)合甲氨蝶呤治療活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效和對骨代謝的影響[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2010，96：2481-2485.

[3]Felson DT，Anderson JJ，Boers M，et al.American College of Rheumatology[J].Preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum，1995，38（6）：727-735.

[4]Feldmann M.Brennan FM，Maini RN.The role of cytokines in rheumatoid arthriis.Ann rev Immunol，1996，14：397-440.

[5]彭江云，李兆福，劉維超，等.蠲痹顆粒治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎40例臨床療效觀察[J].云南中醫(yī)中藥雜志，2009，30（12）：12-14.endprint

摘要： 目的 觀察益賽普聯(lián)合蠲痹顆粒治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的臨床療效和安全性，為不能耐受益賽普聯(lián)合甲氨喋呤治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者找到長期安全、有效的治療方案提供臨床依據(jù)。 方法 40例活動性RA患者經(jīng)皮下注射益賽普25 mg，每周2次，聯(lián)合口服本院院內(nèi)制劑蠲痹顆粒15 g，每天3次；治療8周。 結(jié)果 按美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效標(biāo)準(zhǔn)，益賽普聯(lián)合蠲痹顆粒治療8周后ACR20改善率為92.31%，ACR50改善率為 46.15%，ACR70改善率為5.13%。 結(jié)論 益賽普聯(lián)合蠲痹顆粒治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床療效顯著和安全，且無其他副作用，耐受性好。

關(guān)鍵詞： 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；益賽普；蠲痹顆粒；中西結(jié)合治療

中圖分類號： R593.22 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 ：B

文章編號 ：1007-2349（2013）12-0042-02

益賽普（重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白）是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的一種腫瘤壞死因子（TNF-α）拮抗劑，其治療RA的主要特點(diǎn)是起效快、抑制骨破壞的作用明顯、患者總體耐受性好[1]。益賽普聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA是美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）推薦治療方案[2]。但部分患者服用甲氨蝶呤會出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、食欲減退、脫發(fā)、皮疹、肝損害及骨髓抑制等不良反應(yīng)。本研究以益賽普聯(lián)合本院院內(nèi)制劑蠲痹顆粒治療因不能耐受使用益賽普聯(lián)合甲氨蝶呤不良反應(yīng)的RA患者為研究對象，以觀察其治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效和安全性為研究目的。臨床療效觀察報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 2009年5月—2010年5月本院風(fēng)濕科門診及住院患者40例（其中有效病例39例）。其中男7例，女32例；年齡17～70歲，平均年齡（43.58±13.75）歲；病程（0.67-20.75）a，平均病程（6.42±5.46）a。均符合1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。所有入選病例為經(jīng)過2～4周的益賽普聯(lián)合甲氨蝶呤治療后而出現(xiàn)惡心、嘔吐及肝損害等不良反應(yīng)而不能耐受的活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，經(jīng)醫(yī)生評估考慮為甲氨蝶呤導(dǎo)致的不良反應(yīng)，并中醫(yī)辨證為風(fēng)寒濕痹的患者。

1.2 治療方法 蠲痹顆粒由云南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院制劑中心提供（滇藥制字Z+20082554A號）規(guī)格：15 g/袋。益賽普由上海中信國健藥業(yè)有限公司提供，國藥準(zhǔn)字S20050059，規(guī)格：12.5 mg/支。39例活動性RA患者經(jīng)皮下注射益賽普25 mg，每周2次，聯(lián)合口服蠲痹顆粒15 g，每天3次；治療8周后專科醫(yī)生對患者進(jìn)行總體評價以確定是否調(diào)整治療方案。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效性觀察指標(biāo) 在治療前及治療后4、8周分別對以下療效性指標(biāo)進(jìn)行評價：雙手握力、晨僵時間（以分鐘計算）；關(guān)節(jié)腫脹數(shù)和關(guān)節(jié)壓痛數(shù)，計算雙側(cè)近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)中有腫痛關(guān)節(jié)的數(shù)目；患者評分，醫(yī)生評分，由患者和醫(yī)生評估病情的整體變化程度，采用目視10 cm模擬標(biāo)尺法（VAS）；ESR（魏氏法）、CRP、RF。

1.3.2 安全性 觀測生命體征，血尿便常規(guī)，肝腎功能（ALT、AST、BUN、Scr）及心電圖。

1.3.3 不良反應(yīng) 記錄治療過程中所有藥物不良事件，包括臨床表現(xiàn)、出現(xiàn)時間、持續(xù)時間和轉(zhuǎn)歸。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0軟件作統(tǒng)計分析，計量資料比較采用t檢驗(yàn)，率的比較采用χ2檢驗(yàn)。計數(shù)資料采用頻數(shù)（構(gòu)成比）進(jìn)行統(tǒng)計描述，治療前后的變化采用成對t檢驗(yàn)或方差分析（ANOVA）或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，以P<0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

2.1 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照美國風(fēng)濕病學(xué)會類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效標(biāo)準(zhǔn)[3]，ACR20、ACR50和ACR70。

ACR20、ACR50或ACR70臨床改善指征：①原有腫脹和壓痛的關(guān)節(jié)數(shù)的20%、50%或70%被改善；②以下5項(xiàng)中的3項(xiàng)改善20%、50%或70%：（a）患者對病情活動的總體評價：（b）醫(yī)生對病情活動的總體評價：（c）患者在10 cm比例尺上對疼痛程度的評估；（d）健康評價調(diào)查問卷（HAQ）；（e）急性時相反應(yīng)物，如血沉、CRP。

2.2 治療結(jié)果 （1）基線時入選病例益賽普聯(lián)合甲氨蝶呤治療的療程為2～4周；（2）基線時入選病例DAS28評分均大于2.6，并出現(xiàn)不同程度惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、食欲減退、脫發(fā)、皮疹、肝損害及骨髓抑制等不良反應(yīng)，其中有2例患者為肝功能異常，停用甲氨蝶呤后給予葡醛內(nèi)酯片100 mg，2次/日治療，14 d后復(fù)查，肝功能均恢復(fù)正常。

2.2.1 治療后療效比較 40例患者中有1例患者失訪數(shù)據(jù)丟失。39例患者完成8周治療。在第4周末ACR20改善率為41.03%（16/39），ACR50改善率為5.13%（2/39），ACR70改善率為0 %。 第8周末ACR20改善率為 92.31%（36/39），ACR50改善率為 46.15%（18/39），ACR70改善率為5.13%（2/39）。從上所述，第4周末ACR20改善率較明顯，但ACR50、ACR70改善率不明顯，到第8周末ACR20、ACR50改善率分別達(dá)92.31%、46.15%，療效顯著。

2.2.2 治療8周后臨床指標(biāo)變化 觀察完成治療的39例RA患者的關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、休息痛、患者及醫(yī)生總體評價、血沉、CRP在治療8周后變化情況，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理（統(tǒng)計結(jié)果如下表），上述指標(biāo)P<0.01，差異具有顯著性，見表2。

2.2.3 藥物副作用發(fā)生率 從原始病例表中，沒有觀察到不良事件的發(fā)生。

3 討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種原因不明，以關(guān)節(jié)及關(guān)節(jié)周圍組織的非感染性炎癥為主的慢性疾病，特征為持續(xù)反復(fù)、進(jìn)行性的關(guān)節(jié)滑膜炎癥、滲液、細(xì)胞增殖及血管翳的形成，表現(xiàn)為對稱性的手、腕、足等小關(guān)節(jié)病變?yōu)槎嘁姡?dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨及骨的破壞，引起關(guān)節(jié)腫大、強(qiáng)直、畸形而功能喪失[4]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎屬中醫(yī)“痹證”范疇，蠲痹顆粒是云南省名老中醫(yī)吳生元教授歷經(jīng)數(shù)十年豐富臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)的治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的有效良方制成的院內(nèi)制劑，他認(rèn)為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)理為陽氣不足，外感風(fēng)寒濕邪痹阻經(jīng)絡(luò)關(guān)節(jié)所致，故治療主要以溫陽散寒除濕為法，該方主要由附子、黃芪、防己、桂枝等12味藥物組成，具有溫陽除濕、散寒止痛之功，臨床應(yīng)用多年，顯示了其良好的臨床療效和安全性[5]。本研究治療8周后緩解率與國內(nèi)甲氨蝶呤片聯(lián)合益賽普治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎8周的數(shù)據(jù)接近[2]，能較好的改善患者癥狀、體征，降低炎性指標(biāo)。另外，在整個臨床試驗(yàn)過程中，蠲痹顆粒未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)及毒副作用，說明該藥物安全可靠，同時該研究也為中西醫(yī)結(jié)合治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有效方案提供臨床依據(jù)；但因本研究時限較短，只能表明益賽普聯(lián)合蠲痹顆粒治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎觀察時間內(nèi)的臨床療效和安全性，蠲痹顆粒能否作為甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎產(chǎn)生不良反應(yīng)后可長期服用的替代藥物還需進(jìn)一步的臨床觀察及研究。

參考文獻(xiàn)：

[1]胡大偉、鮑春德、陳順樂，等.重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎雙盲隨機(jī)多中心對照臨床研究[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2005，9（11）：664-668.

[2]吳慶軍，張卓莉，李振彬，等.重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白聯(lián)合甲氨蝶呤治療活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效和對骨代謝的影響[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2010，96：2481-2485.

[3]Felson DT，Anderson JJ，Boers M，et al.American College of Rheumatology[J].Preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum，1995，38（6）：727-735.

[4]Feldmann M.Brennan FM，Maini RN.The role of cytokines in rheumatoid arthriis.Ann rev Immunol，1996，14：397-440.

[5]彭江云，李兆福，劉維超，等.蠲痹顆粒治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎40例臨床療效觀察[J].云南中醫(yī)中藥雜志，2009，30（12）：12-14.endprint

摘要： 目的 觀察益賽普聯(lián)合蠲痹顆粒治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的臨床療效和安全性，為不能耐受益賽普聯(lián)合甲氨喋呤治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者找到長期安全、有效的治療方案提供臨床依據(jù)。 方法 40例活動性RA患者經(jīng)皮下注射益賽普25 mg，每周2次，聯(lián)合口服本院院內(nèi)制劑蠲痹顆粒15 g，每天3次；治療8周。 結(jié)果 按美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效標(biāo)準(zhǔn)，益賽普聯(lián)合蠲痹顆粒治療8周后ACR20改善率為92.31%，ACR50改善率為 46.15%，ACR70改善率為5.13%。 結(jié)論 益賽普聯(lián)合蠲痹顆粒治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床療效顯著和安全，且無其他副作用，耐受性好。

關(guān)鍵詞： 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；益賽普；蠲痹顆粒；中西結(jié)合治療

中圖分類號： R593.22 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 ：B

文章編號 ：1007-2349（2013）12-0042-02

益賽普（重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白）是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的一種腫瘤壞死因子（TNF-α）拮抗劑，其治療RA的主要特點(diǎn)是起效快、抑制骨破壞的作用明顯、患者總體耐受性好[1]。益賽普聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA是美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）推薦治療方案[2]。但部分患者服用甲氨蝶呤會出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、食欲減退、脫發(fā)、皮疹、肝損害及骨髓抑制等不良反應(yīng)。本研究以益賽普聯(lián)合本院院內(nèi)制劑蠲痹顆粒治療因不能耐受使用益賽普聯(lián)合甲氨蝶呤不良反應(yīng)的RA患者為研究對象，以觀察其治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效和安全性為研究目的。臨床療效觀察報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 2009年5月—2010年5月本院風(fēng)濕科門診及住院患者40例（其中有效病例39例）。其中男7例，女32例；年齡17～70歲，平均年齡（43.58±13.75）歲；病程（0.67-20.75）a，平均病程（6.42±5.46）a。均符合1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。所有入選病例為經(jīng)過2～4周的益賽普聯(lián)合甲氨蝶呤治療后而出現(xiàn)惡心、嘔吐及肝損害等不良反應(yīng)而不能耐受的活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，經(jīng)醫(yī)生評估考慮為甲氨蝶呤導(dǎo)致的不良反應(yīng)，并中醫(yī)辨證為風(fēng)寒濕痹的患者。

1.2 治療方法 蠲痹顆粒由云南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院制劑中心提供（滇藥制字Z+20082554A號）規(guī)格：15 g/袋。益賽普由上海中信國健藥業(yè)有限公司提供，國藥準(zhǔn)字S20050059，規(guī)格：12.5 mg/支。39例活動性RA患者經(jīng)皮下注射益賽普25 mg，每周2次，聯(lián)合口服蠲痹顆粒15 g，每天3次；治療8周后專科醫(yī)生對患者進(jìn)行總體評價以確定是否調(diào)整治療方案。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效性觀察指標(biāo) 在治療前及治療后4、8周分別對以下療效性指標(biāo)進(jìn)行評價：雙手握力、晨僵時間（以分鐘計算）；關(guān)節(jié)腫脹數(shù)和關(guān)節(jié)壓痛數(shù)，計算雙側(cè)近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)中有腫痛關(guān)節(jié)的數(shù)目；患者評分，醫(yī)生評分，由患者和醫(yī)生評估病情的整體變化程度，采用目視10 cm模擬標(biāo)尺法（VAS）；ESR（魏氏法）、CRP、RF。

1.3.2 安全性 觀測生命體征，血尿便常規(guī)，肝腎功能（ALT、AST、BUN、Scr）及心電圖。

1.3.3 不良反應(yīng) 記錄治療過程中所有藥物不良事件，包括臨床表現(xiàn)、出現(xiàn)時間、持續(xù)時間和轉(zhuǎn)歸。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0軟件作統(tǒng)計分析，計量資料比較采用t檢驗(yàn)，率的比較采用χ2檢驗(yàn)。計數(shù)資料采用頻數(shù)（構(gòu)成比）進(jìn)行統(tǒng)計描述，治療前后的變化采用成對t檢驗(yàn)或方差分析（ANOVA）或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，以P<0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

2.1 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照美國風(fēng)濕病學(xué)會類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效標(biāo)準(zhǔn)[3]，ACR20、ACR50和ACR70。

ACR20、ACR50或ACR70臨床改善指征：①原有腫脹和壓痛的關(guān)節(jié)數(shù)的20%、50%或70%被改善；②以下5項(xiàng)中的3項(xiàng)改善20%、50%或70%：（a）患者對病情活動的總體評價：（b）醫(yī)生對病情活動的總體評價：（c）患者在10 cm比例尺上對疼痛程度的評估；（d）健康評價調(diào)查問卷（HAQ）；（e）急性時相反應(yīng)物，如血沉、CRP。

2.2 治療結(jié)果 （1）基線時入選病例益賽普聯(lián)合甲氨蝶呤治療的療程為2～4周；（2）基線時入選病例DAS28評分均大于2.6，并出現(xiàn)不同程度惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、食欲減退、脫發(fā)、皮疹、肝損害及骨髓抑制等不良反應(yīng)，其中有2例患者為肝功能異常，停用甲氨蝶呤后給予葡醛內(nèi)酯片100 mg，2次/日治療，14 d后復(fù)查，肝功能均恢復(fù)正常。

2.2.1 治療后療效比較 40例患者中有1例患者失訪數(shù)據(jù)丟失。39例患者完成8周治療。在第4周末ACR20改善率為41.03%（16/39），ACR50改善率為5.13%（2/39），ACR70改善率為0 %。 第8周末ACR20改善率為 92.31%（36/39），ACR50改善率為 46.15%（18/39），ACR70改善率為5.13%（2/39）。從上所述，第4周末ACR20改善率較明顯，但ACR50、ACR70改善率不明顯，到第8周末ACR20、ACR50改善率分別達(dá)92.31%、46.15%，療效顯著。

2.2.2 治療8周后臨床指標(biāo)變化 觀察完成治療的39例RA患者的關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、休息痛、患者及醫(yī)生總體評價、血沉、CRP在治療8周后變化情況，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理（統(tǒng)計結(jié)果如下表），上述指標(biāo)P<0.01，差異具有顯著性，見表2。

2.2.3 藥物副作用發(fā)生率 從原始病例表中，沒有觀察到不良事件的發(fā)生。

3 討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種原因不明，以關(guān)節(jié)及關(guān)節(jié)周圍組織的非感染性炎癥為主的慢性疾病，特征為持續(xù)反復(fù)、進(jìn)行性的關(guān)節(jié)滑膜炎癥、滲液、細(xì)胞增殖及血管翳的形成，表現(xiàn)為對稱性的手、腕、足等小關(guān)節(jié)病變?yōu)槎嘁姡?dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨及骨的破壞，引起關(guān)節(jié)腫大、強(qiáng)直、畸形而功能喪失[4]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎屬中醫(yī)“痹證”范疇，蠲痹顆粒是云南省名老中醫(yī)吳生元教授歷經(jīng)數(shù)十年豐富臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)的治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的有效良方制成的院內(nèi)制劑，他認(rèn)為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)理為陽氣不足，外感風(fēng)寒濕邪痹阻經(jīng)絡(luò)關(guān)節(jié)所致，故治療主要以溫陽散寒除濕為法，該方主要由附子、黃芪、防己、桂枝等12味藥物組成，具有溫陽除濕、散寒止痛之功，臨床應(yīng)用多年，顯示了其良好的臨床療效和安全性[5]。本研究治療8周后緩解率與國內(nèi)甲氨蝶呤片聯(lián)合益賽普治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎8周的數(shù)據(jù)接近[2]，能較好的改善患者癥狀、體征，降低炎性指標(biāo)。另外，在整個臨床試驗(yàn)過程中，蠲痹顆粒未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)及毒副作用，說明該藥物安全可靠，同時該研究也為中西醫(yī)結(jié)合治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有效方案提供臨床依據(jù)；但因本研究時限較短，只能表明益賽普聯(lián)合蠲痹顆粒治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎觀察時間內(nèi)的臨床療效和安全性，蠲痹顆粒能否作為甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎產(chǎn)生不良反應(yīng)后可長期服用的替代藥物還需進(jìn)一步的臨床觀察及研究。

參考文獻(xiàn)：

[1]胡大偉、鮑春德、陳順樂，等.重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎雙盲隨機(jī)多中心對照臨床研究[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2005，9（11）：664-668.

[2]吳慶軍，張卓莉，李振彬，等.重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白聯(lián)合甲氨蝶呤治療活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效和對骨代謝的影響[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2010，96：2481-2485.

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