胃癌輔助治療新進(jìn)展

李廣連+國濱+李金芳+李銘+張振坤

【摘要】 目的：探討胃癌臨床輔助治療的研究進(jìn)展。方法：采用回顧性分析的方法，分析和總結(jié)胃癌術(shù)前及術(shù)后臨床治療方法。結(jié)果：胃癌輔助治療手段主要包括化學(xué)治療、放射治療、分子靶向治療及中藥治療。結(jié)論：依據(jù)不同臨床情況選擇合適的治療方法。

【關(guān)鍵詞】 胃癌； 診斷； 治療

Progress in Treatment for Gastric Cancer/LI Guang-lian， GUO Bin， LI Jin-fang， et al.//Medical Innovation of China，2014，11（28）：144-146

【Abstract】 Objective： To study the research progress of gastric cancer clinical adjuvant therapy. Method： Using retrospective analysis method， this paper analyzes and summarizes the preoperative and postoperative gastric cancer clinical treatment. Result： gastric cancer adjuvant treatment including chemotherapy， radiotherapy， molecular targeted therapy and Chinese medicine treatment. Conclusion：According to different clinical situations to choose the appropriate treatment.

【Key words】 Gastric cancer； Diagnosis； Treatment

First-authors address： Shouguang Peoples Hospital， Shouguang 262700， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2014.28.049

胃癌是世界范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重影響人們的身體健康，其死亡率高，位居第二位[1]，在我國其死亡率位居首位。根治術(shù)是胃癌的有效治療手段，近年來隨著科技進(jìn)步和技術(shù)提高，手術(shù)范圍擴(kuò)大，術(shù)后并發(fā)癥也越來越少，但術(shù)后5年生存率卻并不樂觀。有研究報(bào)道，我國胃癌術(shù)后5年生存率約為40%。目前，對于胃癌的治療采用根治術(shù)輔以內(nèi)科治療已成為現(xiàn)在臨床治療上的共識，而關(guān)于內(nèi)科藥物的使用則成為近年來醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。本文就胃癌的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 胃癌的化療

1.1 術(shù)后輔助化療 胃癌根治術(shù)影響著患者的生存率，很多患者術(shù)后仍會出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，因此單純手術(shù)治療并不能根治所有患者。過去對根治術(shù)后化療沒有顯著地生存獲益，但近年來，越來越多的研究報(bào)道，術(shù)后化療有助于控制復(fù)發(fā)及清除遠(yuǎn)處微小轉(zhuǎn)移灶，改善預(yù)后，提高患者生存率。最近亞洲ACTS-GC和CLASSIC兩項(xiàng)研究表明胃癌患者行D2根治術(shù)后給予化療有明顯的生存獲益[2-3]。近來，韓國、中國內(nèi)地、臺灣共同完成了一項(xiàng)CLASSIC研究，其為一項(xiàng)Ⅱ、ⅢB期D2根治術(shù)后胃癌患者的隨機(jī)Ⅲ期臨床對照研究，它主要評估卡培他濱和奧沙利鉑在術(shù)后化療中的作用。選取1055名患者隨機(jī)將其分為術(shù)后奧沙利鉑+卡培他濱輔助化療組和單純手術(shù)治療組[4]，兩組比較研究發(fā)現(xiàn)中期分析（在中位隨訪時(shí)間34.2個(gè)月之后）顯示所有組（Ⅱ，ⅢA，ⅢB）的患者術(shù)后卡培他濱+奧沙利鉑化療組無病生存時(shí)間明顯高于單純手術(shù)組，3年的無病生存率分別為74%和59%（P<0.0001），總體生存時(shí)間在統(tǒng)計(jì)學(xué)上尚無顯著差異，考慮可能由于隨訪時(shí)間過短，但是預(yù)計(jì)總體生存時(shí)間將有差異。

通過ARTIST研究分析結(jié)果，2013年NCCN指南在此研究的基礎(chǔ)上推薦卡培他濱聯(lián)合鉑類用于D2術(shù)后輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案。術(shù)后化療根據(jù)患者術(shù)后的飲食和身體狀況而定，一般情況下主張手術(shù)后4周左右開始治療，大于3個(gè)月效果不佳。

1.2 新輔助化療 近年來，很多文獻(xiàn)報(bào)道，理論上術(shù)前化療能縮小腫瘤，降低腫瘤分期，早期清除遠(yuǎn)處的微小轉(zhuǎn)移灶，改善預(yù)后，提高行根治術(shù)的可能，減少術(shù)中腫瘤細(xì)胞的播散及術(shù)后并發(fā)癥；實(shí)際上，術(shù)前化療在部分試驗(yàn)中證實(shí)可提高腫瘤切除率，延長患者生存期。但也有人提出術(shù)前化療可能會使患者錯(cuò)過手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)。因此，對于行術(shù)前化療的患者病例選擇至關(guān)重要，首先胃癌診斷明確，其次同時(shí)滿足以下條件：（1）增強(qiáng)CT示局部侵犯和/或有限的腹內(nèi)轉(zhuǎn)移（伴或不伴腹主動脈旁淋巴結(jié)腫大），從而臨床判斷手術(shù)根治術(shù)無法進(jìn)行；（2）體力狀態(tài)評分為0或1分，無心、腎、肺及造血功能受損，若伴大量腹水，臟器轉(zhuǎn)移患者除外；有出血、梗阻、穿孔等并發(fā)癥除外[5-7]。

新輔助化療的療程國際上還沒有公認(rèn)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，難以統(tǒng)一原因很多：（1）時(shí)間過短達(dá)不到預(yù)期的療效；（2）化療后效果明顯，患者不愿手術(shù)治療，使術(shù)前放化療周期延長。臨床上一般依據(jù)影像學(xué)或病理學(xué)療效評價(jià)，每4～6周推薦進(jìn)行1次，其間隔不宜超過6周，及時(shí)了解病情，調(diào)整治療方案，避免過度治療。對于手術(shù)時(shí)機(jī)成熟的病例應(yīng)該及早手術(shù)，新輔助化療絕不能大于3個(gè)月[8]。

2010年NCCN指南將新輔助化療納入對T2期及更高分期胃癌的治療，為外科治療開辟了一條新思路[9]。2013年NCCN指南又將全身治療方案推薦為首選方案和其他方案，其中新輔助化療方案推薦使用紫杉醇+卡鉑、順鉑+5-FU、奧沙利鉑+5-FU及順鉑+卡培他濱、奧沙利鉑+卡培他濱方案。前3項(xiàng)證據(jù)級別達(dá)1類，后兩項(xiàng)為2A類。

2 靶向治療

隨著醫(yī)學(xué)生物分子技術(shù)的不斷發(fā)展，分子靶向治療藥物的研發(fā)和臨床試驗(yàn)成為胃癌治療的研究熱點(diǎn)。靶向藥物治療具有分子特異性和高度選擇性，能針對性的殺滅腫瘤細(xì)胞，減少對人體正常組織的損傷，為胃癌治療開辟了一條新道路。endprint

目前靶向治療的策略主要分為以下3類：（1）對表皮生長因子受體通道實(shí)施的靶向治療，其藥物主要有西妥昔單抗、吉非替尼、埃羅替尼、曲妥珠單抗等；（2）對血管內(nèi)皮生長因子通道的靶向治療；（3）對凋亡調(diào)節(jié)因子的靶向治療：其主要代表藥物為G3139、ABT-737。2009年NCCN指南開始提到了索拉菲尼等靶向藥物與傳統(tǒng)化療聯(lián)合應(yīng)用的價(jià)值。近年來，曲妥珠單抗聯(lián)合化療在胃癌的治療中其價(jià)值得到了各國學(xué)者的肯定，因而成為轉(zhuǎn)移性或局部進(jìn)展期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療之一，未來靶向治療和抗血管生成治療在胃癌治療中顯示出了很好的前景，可能在胃癌非手術(shù)治療中占據(jù)越來越重要的地位。

除了靶向治療在胃癌中越來越受到關(guān)注，一些與腫瘤相關(guān)的分子生物學(xué)研究也逐漸受到重視。胃癌的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜、連續(xù)的過程，其中的一些細(xì)胞結(jié)構(gòu)的改變引起了細(xì)胞行為的改變。通過研究，從細(xì)胞分子層面了解腫瘤的特性，從而指導(dǎo)臨床治療策略。最近Begnami等[10]通過研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期蛋白B1的表達(dá)和胃癌的生物學(xué)特性有關(guān)，表達(dá)細(xì)胞周期蛋白B1的患者，淋巴結(jié)陽性率高，預(yù)后差，提示對于此種類型的胃癌，需要采取更為積極的治療方式來控制腫瘤進(jìn)展。Fareed等[11]研究發(fā)現(xiàn)ERCC1核蛋白是胃癌或者胃食管結(jié)合部癌患者新輔助化療是否有效的標(biāo)志物。ERCC1表達(dá)的病例對于新輔助化療反應(yīng)差，患者預(yù)后也較差。這些研究結(jié)果對于確定治療方案、及時(shí)調(diào)整用藥有著關(guān)鍵的指導(dǎo)作用。

3 放射治療

胃癌對放射治療敏感性較低，因此在臨床上使用單純放射治療很少，多數(shù)學(xué)者也不建議術(shù)前放療。但是，近年來，術(shù)前放療聯(lián)合化療越來越受到臨床醫(yī)生的青睞，同步放化療可以縮小腫瘤，提高手術(shù)切除率，降低術(shù)后腫瘤分期，提高生存率。Stahl等[12]對119例胃癌患者研究顯示術(shù)前同步放化療3年生存率顯著提高，雖未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但與單純術(shù)前化療比存在生存獲益的趨勢。術(shù)中放療對于防止胃癌的復(fù)發(fā)有一定的優(yōu)勢。術(shù)后放療可以緩解患者由于狹窄、癌浸潤等引起的疼痛[13]。Ⅲ期臨床研究（ARTIST）對D2術(shù)后放化療并沒有延長生存時(shí)間。然而，對淋巴結(jié)陽性的患者研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后放化療組患者具有明顯更長的3年無病生存期[14]。最近的一項(xiàng)對于荷蘭的Ⅰ/Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)行回顧性分析中比較單純手術(shù)切除與術(shù)后氟尿嘧啶為基礎(chǔ)放化療的患者，發(fā)現(xiàn)D1切除術(shù)后放化療的患者復(fù)發(fā)率明顯低于單純手術(shù)切除（分別為2%和8%，P=0.001）。以上兩組與D2手術(shù)切除患者并沒有生存差異[15]。

4 中藥治療

胃癌是世界范圍難治性腫瘤之一，我國是世界胃癌第2高發(fā)國家。我國胃癌的發(fā)病率和病死率處于較高水平，為癌癥發(fā)病和死亡之首。現(xiàn)代研究已經(jīng)證明，胃癌是一種多因素、多基因共同造成的疾病[16]，其治療也必然考慮到多因素、多基因。盡管國內(nèi)外的諸多學(xué)者進(jìn)行了大量的胃癌探索研究，但是其臨床總生存率的改善還是十分有限[17]。胃癌的主要治療手段是手術(shù)切除[18]，盡管西醫(yī)手術(shù)或者化療在胃癌治療上成就顯著，但是中醫(yī)藥同樣有其優(yōu)勢，兩者結(jié)合效果更甚。中醫(yī)藥與其他療法結(jié)合治療胃癌主要有與化療結(jié)合和與手術(shù)結(jié)合兩種。中醫(yī)藥與化療結(jié)合可以減少化療對氣血的損傷，減少肝腎虧損程度，既能緩解化療的副作用，又能增加治療胃癌的功效，主要增加胃癌的近期緩解率，增強(qiáng)患者免疫力，使其生存期得以延長。中醫(yī)藥與手術(shù)結(jié)合治療胃癌，可以彌補(bǔ)手術(shù)給患者帶來的氣血雙虧、脾胃虛弱等，從而起到補(bǔ)的作用，最大發(fā)揮手術(shù)的臨床療效[19]。

綜合所述，胃癌術(shù)前準(zhǔn)確的分期，規(guī)范化的根治手術(shù)，術(shù)前和術(shù)中輔助化療及術(shù)中腹腔溫?zé)峄煹仁俏赴┒鄬W(xué)科合作的綜合治療的重要組成部分，在個(gè)體化原則的基礎(chǔ)上，以手術(shù)為主的綜合治療，由傳統(tǒng)的“手術(shù)+術(shù)后輔助化療/放療”模式向“手術(shù)+圍手術(shù)期化療”的新模式轉(zhuǎn)變，是胃癌治療的發(fā)展方向。對于晚期胃癌化療患者，尤其氣虛癥候表現(xiàn)明顯者，其化療時(shí)加中醫(yī)療法可顯著改善胃癌化療患者的機(jī)體免疫狀態(tài)，促進(jìn)患者免疫功能的活化，發(fā)揮良好的免疫治療作用。

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（收稿日期：2014-03-13） （本文編輯：王宇）endprint