拉米夫定聯合乙肝免疫球蛋白阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播的臨床觀察

廖華，朱琳燕（黃石市中心醫院/湖北理工學院附屬醫院，湖北黃石435000）

乙型肝炎是一種嚴重危害患者身心健康和影響生活質量的傳染性疾病，具有流行范圍廣、傳染性強、危害性大、患病率高、治療難度大等特點。乙型肝炎病毒（HBV）可引起肝臟病變及多種器官損傷，有部分女性患者可在妊娠期感染并轉變為慢性乙型肝炎或無癥狀的病毒攜帶者。有研究指出，母嬰傳播占HBV感染的30%～50%[1]。母嬰傳播途徑主要有宮內傳播、生產時傳播和產后傳播。有研究表明，HBV的宮內傳播主要發生在妊娠晚期[2]，臨床通常的治療方法為妊娠晚期婦女注射乙肝免疫球蛋白（HBIG），該藥可經胎盤傳遞給胎兒，有效阻斷宮內感染；然后在胎兒娩出后注射乙肝疫苗，可阻斷生產時及產后傳播。因此，通過對母嬰傳播途徑進行干預，可減少HBV宮內感染的發生，從而降低乙型肝炎的發病率[3]。拉米夫定可抑制病毒DNA多聚酶和逆轉錄酶活性，并對病毒DNA鏈的合成和延長有競爭性抑制作用。HBIG可使機體迅速獲得被動保護免疫力，中和并清除血清中游離的HBV，避免HBV定位感染。在本研究中，筆者觀察了拉米夫定聯合HBIG阻斷HBV母嬰傳播的臨床療效和安全性，以為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2013年7月－2014年2月收治的124例HBV攜帶妊娠期婦女。納入標準：所有妊娠期婦女經產前檢查、實驗室復查HBV表面抗原（HBsAg）、HBV e抗原（HBeAg）、HBV的脫氧核糖核酸（HBV-DNA）均為陽性，或HBsAg、HBV-DNA為陽性，HBeAg為陰性。排除標準：（1）妊娠早期有先兆流產以及保胎史者；（2）于24～26周時通過B超檢查胎兒有畸形者；（3）嚴重的妊娠期并發癥者；（4）妊娠期婦女配偶為HBV感染者；（5）其他類型病毒性肝炎標志物為陽性者；（6）妊娠末期使用全身抗病毒藥物、免疫調節類藥物者。按隨機數字表法將所有妊娠期婦女分為觀察組（58例）和對照組（66例）。觀察組年齡23～36歲，平均（26.25±2.16）歲；分娩時孕周37～40周，平均（38.40±1.62）周。對照組年齡22～34歲，平均（26.25±2.27）歲；分娩時孕周 36～41周，平均（38.38±1.76）周。兩組妊娠期婦女年齡、孕周等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經我院醫學倫理委員會批準，所有妊娠期婦女或其家屬均知情同意且簽署了知情同意書。

1.2 治療方法

對照組妊娠期婦女于產前3個月給予HBIG（武漢生物制品研究所）200U，肌肉注射，1次/月+新生兒出生后24h內肌肉注射乙肝疫苗1次；觀察組妊娠期婦女在對照組治療的基礎上于妊娠第28周開始給予拉米夫定（葛蘭素史克公司）100 mg，口服，qd，至胎兒分娩后30d。

1.3 觀察指標

觀察兩組妊娠期婦女妊娠中期及臨產前丙氨酸氨基轉移酶（ALT）水平、HBV-DNA水平、新生兒HBV標志物（HB?VM）及不良反應發生情況。

1.4 療效判定標準

（1）顯效：HBV-DNA轉陰，ALT水平≤50U/L，HBeAg轉陰或HBV e抗體（HBeAb）血清轉換；（2）有效：HBV-DNA轉陰，ALT水平≤50U/L，HBeAg未轉陰或HBeAb血清未轉換；（3）無效：未達上述標準者?？傆行剩剑@效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.5 統計學方法

采用SPSS 13.0統計軟件對所得數據進行分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組妊娠期婦女臨床療效比較

觀察組妊娠期婦女治療總有效率顯著高于對照組，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表1。

2.2 兩組妊娠期婦女肝功能比較

兩組妊娠期婦女妊娠中期、臨產前ALT水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），詳見表2。

2.3 兩組妊娠期婦女HBV-DNA水平比較

兩組妊娠期婦女妊娠前HBV-DNA水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組妊娠期婦女妊娠中期、臨產前HBV-DNA水平均顯著低于同組妊娠前，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表3。

表1 兩組妊娠期婦女臨床療效比較（例）Tab 1 Comparison of clinical efficacies of pregnant women between 2groups（case）

表2 兩組妊娠期婦女肝功能比較（ ±s）Tab 2 Comparison of liver function of pregnant women be?tween 2group（s±s）

表2 兩組妊娠期婦女肝功能比較（ ±s）Tab 2 Comparison of liver function of pregnant women be?tween 2group（s±s）

?

表3 兩組妊娠期婦女HBV-DNA水平比較（±s）Tab 3 Comparison of HBV-DNA level of pregnant women between 2 group（s ±s）

表3 兩組妊娠期婦女HBV-DNA水平比較（±s）Tab 3 Comparison of HBV-DNA level of pregnant women between 2 group（s ±s）

與同組妊娠前比較：＊P＜0.05；與對照組比較：#P＜0.05vs.before pregnancy：＊P＜0.05；vs.control group：#P＜0.05

?

2.4 兩組新生兒HBVM比較

觀察組新生兒HBsAg、HBV表面抗體（HBsAb）、HBeAg、HBeAb、HBV核心抗體（HBcAb）陽性者數均顯著低于對照組，兩組比較差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表4。

表4 兩組新生兒HBVM比較（例）Tab 4 Comparison of HBVM of newborn between 2groups（case）

2.5 不良反應

兩組妊娠期婦女治療期間均未見明顯不良反應發生。

3 討論

我國是HBV感染高發區，阻斷HBV母嬰傳播是全面控制乙型肝炎流行的關鍵。采用常規手段阻斷HBV母嬰傳播，有效率可達80%以上，但仍然有部分阻斷失敗，其主要原因為宮內感染[4-5]，可能與母體血液中HBV-DNA水平較高有關。因此，采取有效措施降低母體血液中HBV-DNA水平，可減少宮內感染的發生率[6]。臨床上妊娠晚期，即從妊娠第28周開始注射HBIG，可清除游離的HBV，阻止病毒感染的進一步擴散，調節免疫，抑制HBV復制與增殖，從而降低妊娠期婦女血液中病毒的負荷滴度[7]。

拉米夫定為核苷類抗病毒藥物，有較強的抑制HBV復制作用，且隨治療時間的延長，血清轉換率可相應提高，但對于單用拉米夫定治療HBV攜帶者的療效并不理想，因此如何打破免疫耐受，啟動免疫應答是治療的關鍵[8]。拉米夫定缺點為易誘發HBV發生酪氨酸-蛋氨酸-門冬氨酸-門冬氨酸基序耐藥變異，致使其抗病毒療效下降[9]。

本研究結果顯示，觀察組妊娠期婦女治療總有效率顯著高于對照組，兩組比較差異有統計學意義。兩組妊娠期婦女妊娠中期、臨產前ALT水平比較，差異均無統計學意義。兩組妊娠期婦女妊娠中期、臨產前HBV-DNA水平均顯著低于同組妊娠前，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義。觀察組新生兒HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb陽性者數均顯著低于對照組，兩組比較差異均有統計學意義。兩組妊娠期婦女治療期間均未見明顯不良反應發生。

綜上所述，拉米夫定聯合HBIG阻斷HBV母嬰傳播較單用HBIG療效更顯著，且安全性較好。但是，由于本研究納入觀察的樣本量較小、時間較短，此結論以及對新生兒有無長期影響等，均有待大樣本、多中心、長時期研究進一步驗證和觀察。

[1]宋婷婷，單芙香，程錦泉，等.乙肝疫苗和免疫球蛋白阻斷乙肝母嬰傳播效果研究[J].中華疾病控制雜志，2011，15（6）：497.

[2]閆永平，徐德忠，王文亮，等.胎盤乙型肝炎病毒感染與宮內傳播的關系[J].中華婦產科雜志，1999，34（7）：392.

[3]Long M，Jia W，Li S，et al.A single-center，prospec?tive and randomized controlled study：Can the prophy?lactic use of lamivudine prevent hepatitis B virus reactiva?tion in hepatitis B s-antigen seropositive breast cancer patients during chemotherapy?[J].Breast Cancer Res and Treat，2011，127（3）：705.

[4]曾艷梅，陳蓉，婁國強，等.拉米夫定阻斷乙肝病毒宮內感染停藥策略探討[J].醫學研究雜志，2013，42（2）：87.

[5]周影，趙勇，包淑平，等.乙肝免疫球蛋白阻斷高乙肝病毒載量孕婦母嬰傳播研究[J].遼寧醫學院學報，2013，34（3）：19.

[6]郭永澤，李淑霞，葛素蘭，等.拉米夫定阻斷HBsAg、HBeAg雙陽性孕婦母嬰傳播的臨床研究[J].臨床合理用藥雜志，2008，1（1）：8.

[7]曾憲鳳，羅小金.孕晚期使用乙肝免疫球蛋白對阻斷乙肝病毒母嬰傳播的效果研究[J].華夏醫學，2013，26（1）：98.

[8]葉程軍，汪鑫，張福生.乙肝免疫球蛋白聯合拉米夫定治療乙肝病毒攜帶者48例臨床觀察[J].中國現代醫生，2010，48（35）：176.

[9]李春明，譚友文，樸學軍，等.HBeAg陽性B、C基因型乙肝妊娠期婦女使用拉米夫定治療的病毒抑制效應對比分析[J].復旦學報：醫學版，2007，34（3）：418.