拉米夫定和阿德福韋酯聯用與恩替卡韋單藥初治慢性乙型肝炎療效對比

謝琳琳　李文玉

[摘 要] 目的：比較拉米夫定和阿德福韋酯初始聯合與恩替卡韋單藥治療慢性乙型肝炎的臨床效果。方法：選取2009年10月至2013年10月于我院就診的100例乙型肝炎初治患者為研究對象。將患者按照奇偶數字法隨機均分為兩藥聯用組與恩替卡韋單藥組，各50例。比較2組治療前后ALT變化、治療48周、96周時HBeAg及HBV DNA陰轉率、組織學改善情況。結果：（1）2組治療前后ALT水平相比，差異有顯著統計學意義，但2組間治療后ALT水平及ALT復常相比，差異無統計學意義；（2）治療48周、96周，恩替卡韋單藥組HBeAg陰轉率為14.8%、34%。HBV DNA陰轉率為70.2%及80.8%，兩藥聯用組HBeAg陰轉率為22.9%、47.9%。HBV DNA陰轉率為89.5%及91.6%，與單藥組比較治療96周HBeAg陰轉率、治療48周HBV DNA陰轉率差異有統計學意義（P<0.05）；（3）恩替卡韋單藥組中組織學改善率為54.00%，顯著低于兩藥聯用組（76.00%）。結論：拉米夫定和阿德福韋酯初始治療慢性乙肝，療效優于恩替卡韋單藥，耐藥發生率較低。

[關鍵詞] 拉米夫定；阿德福韋酯；恩替卡韋；慢性乙肝；HBV DNA

中圖分類號：R512.6 文獻標識碼：B 文章編號：2095-5200（2014）05-091-03

乙型肝炎病毒（HBV）是一種高變異病毒，在其逆轉錄復制過程中，因RNA聚合酶和逆轉錄酶缺乏校正功能，可使病毒在復制過程中發生一個或多個核苷酸的變異。HBV可以在慢性持續性感染過程中自然變異，也可以受人體免疫應答和疫苗接種影響，使病毒受免疫壓力而導致變異，也可因各種抗病毒藥物治療誘導病毒變異。

發生變異的病毒常可改變其生物學特性，給慢性乙型肝炎防治帶來一系列問題[1]。雖然耐藥變異是客觀存在，但是耐藥變異可以早期認識，早期預防，盡量將耐藥減少到最低程度。

當前，預防HBV耐藥的主要措施有：起始聯合使用兩種無交叉耐藥位點的藥物，例如初始聯合拉米夫定和阿德福韋酯對慢性乙肝進行治療，或者選擇高耐藥基因屏障的藥物恩替卡韋單藥對其進行治療[2-4]。上述兩種治療方案的療效及安全性，國內外循證醫學文獻報道較少。本研究對初治慢性乙肝患者采用上述兩種方案進行治療，觀察其療效及耐藥等，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2009年10月至2013年10月于我院就診的100例乙型肝炎初治患者為研究對象。所有入選患者符合中華醫學會肝臟病分會發布的慢性乙型肝炎防治指南。排除標準主要包括[5]：（1）妊娠期或者哺乳期婦女；（2）既往有疫苗接種過敏史或者自身免疫性疾病；（3）入選前半年內超過2個月服用過肝毒性藥物；（4）疑似肝硬化或者代償期肝硬化；（5）疑似原發性肝癌或者AFP>100ng/mL；（6）血肌酐超過正常值上限的1.5倍；（7）血小板計數<75×109/L；（8）WBC<3×109/L；（9）TBil超過正常值上限的2倍；（10）有酗酒史、藥物濫用史以及對核苷酸或者核苷類似物過敏史。入選患者男69例，女31例；年齡20～55歲，平均（49.10±5.82）歲；HBeAg陽性患者數92例；ALT水平105～138U/L，平均（120.12±18.77）U/L；HBV DNA5.2～7.9 lg copies/mL，平均（6.77±0.57）lg copies/mL。將患者按照奇偶數字法隨機均分為兩藥聯用組與恩替卡韋單藥組，各為50例。2組患者在一般資料方面的差異均無統計學意義。

1.2 治療方法

兩藥聯用組服LAM（湖南千金湘江藥業股份有限公司生產，國藥準字H20030581號）100mg/d，ADV（福建廣生堂藥業股份有限公司生產，國藥準字H20070198號）10mg/d；恩替卡韋單藥組采用ETV（江蘇正大天晴藥業股份有限公司生產，國藥準字H20100019號），0.5mg/d，。2組療程均為96周。

1.3 觀察指標及檢測方法

觀察2組患者ALT、HBeAg、HBVDNA、肝腎功能及組織病理檢測。肝功能采用全自動生化分析儀。HBV DNA：采用熒光定量PCR法進行測定分析，儀器為美國ABI Prisa-7000型基因擴增儀，試劑由深圳匹基生物工程股份有限公司提供，以<103copies/mL定為陰性。肝組織病理檢測：恩替卡韋單藥組與兩藥聯用組各選取18例患者于治療前與治療96周時，于超聲導向下使用自動活檢槍配套16G切割針進行肝穿刺，組織長度均>20mm，常規HE染色，按照2000年全國病毒性肝炎防治方案標準[6]進行炎癥活動度分級以及纖維化程度分期。

1.4 統計學方法

數據均由SPSS15.0軟件進行統計分析，計量及計數資料分別以均值±標準偏差（x±s）及例數（百分比）[n（%）]的形式進行表示，組間比較t檢驗及χ2檢驗，P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 2組治療前后ALT水平變化對比

2組患者中有95例完成96周治療，失訪或退出共5例。恩替卡韋單藥組與兩藥聯用組治療前后ALT水平差異均具有統計學意義（P<0.01），但2組治療后ALT水平及ALT復常差異無統計學意義，具體結果見表1。

2.2 2組乙肝患者病毒學指標變化對比分析

2組治療48周、96周HBeAg陰轉見表2治療48周2組陰轉率差異無統計學意義，治療96周兩藥聯用組陰轉率為47.9%，與單藥組比較差異有統計學意義。

2.4 2組組織學改善情況對比分析

2組進行肝穿刺活檢的患者中恩替卡韋單藥組中組織學改善率為54.0%，而兩藥聯用組中組織學改善率為76.0%，2組相比，差異具有統計學意義（P=0.027，χ2=5.177）。

3 討論

活動性HBV復制是肝損傷以及疾病進展的重要驅動因素，所以持續抑制病毒的復制過程顯得尤為重要。CHB抗病毒治療重要目的就是持久抑制HBV復制，從而降低病毒感染性以及致病性，緩解肝臟壞死性炎癥。對初治病人一定要用高效、快速抑制病毒藥物，短期目標就是獲得初始應答，也就是HBeAg血清學轉換以及HBV DNA復制、ALT正常與防止肝功能失代償性變化[7]。

HBV對抗病毒藥物的耐藥分為表型耐藥和基因型耐藥。表型耐藥是指在治療期間病毒水平上升，一般用抗病毒藥物濃度（IC50）測定，IC50增加說明藥物敏感性下降或耐藥程度增加，需要更大的藥物劑量才能抑制變異的病毒。基因型耐藥是指病毒聚合酶基因突變，形成新的病毒基因序列，一般采用DNA測序、基因芯片等方法測定。發生變異的病毒常可改變其生物學特性，給慢性乙型肝炎防治帶來一系列問題。

拉米夫定是第一個被批準用于治療慢性乙型肝炎的核苷類似物。它能顯著降低HBV DNA水平，并可以使患者肝功能恢復正常和肝臟組織學改善。但是隨著用藥時間延長，HBV會產生耐藥。HBV對拉米夫定耐藥是HBV DNA聚合酶突變所致。耐藥基因位點（YMDD）位于聚合酶的C區（rtM2041或rtM204V）[8-9]。拉米夫定所誘導的YMDD變異的比例隨著服藥時間的延長而增加，第1年、第2年、第3年、第4年的耐藥發生率分別為14%、38%、49%和66%。當變異株成為優勢株時就可能出現耐藥，病毒重新活躍復制，病毒載量升高。阿德福韋酯是第一個核苷酸類似物，它的二磷酸結構形式能直接抑制DNA聚合酶，進而抑制HBV復制。它的抗病毒作用位點不同于拉米夫定，這也是HBV對阿德福韋酯與拉米夫定不具有交叉耐藥的理論基礎。恩替卡韋是環氧羥碳脫氧鳥苷，三磷酸結構形式的恩替卡韋主要通過抑制病毒聚合酶的引導、從前基因組到負鏈的逆轉錄和DNA正鏈合成。恩替卡韋可抑制耐拉米夫定毒株的復制，但抗病毒活性降低。本研究提示，治療96周后兩藥聯用組HBeAg陰轉率、HBV DNA陰轉率及組織學改善均優于恩替卡韋組，拉米夫定和阿德福韋酯用于初始治療慢性乙肝，療效優于恩替卡韋單藥，耐藥發生率較低。

參 考 文 獻

[1] 乙型肝炎病毒耐藥專家委員會.乙型肝炎病毒耐藥專家共識：2009年更新[J].中華預防醫學雜志，2009，43（9）：809-813.

[2] 張建春.拉米夫定和阿德福韋酯初始聯合與恩替卡韋單藥治療高病毒載量慢性乙型肝炎療效觀察[J].中華臨床感染病雜志，2012，05（3）：142-144.

[3] Benhamou Y. Treatment algorithm for chronic hepatitis B in HIV infected patients[J]. J Hepatol，2006，44（Supp1）：90-94.

[4] 嚴海明，陳建華，葉一農，等. 拉米夫定聯合阿德福韋酯治療與恩替卡韋單藥治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者48周療效比較[J].臨床肝膽病雜志，2013，29（7）：508-510.

[5] 鐘軍華，楊世忠，袁勇. 拉米夫定、阿德福韋酯聯合肝纖溶顆粒對慢性乙型肝炎肝纖維化臨床研究[J].長春中醫藥大學學報，2012，28（3）：512-514.

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[7] 任娜，閏杰，蔡皓東，等拉米夫定與阿德福韋酯初始聯合治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎96周療效觀察[J].國際病毒學雜志，2012，19（3）：113-117.

[8] 趙攀，鐘彥偉，徐東平.5例應用恩替卡韋治療的慢性HBV感染者發生HBV逆轉錄酶區單獨A181點突變的分析[J].臨床肝膽病雜志，2011，27（3）：289-291.

[9] 莊輝.翁心華核苷（酸）類似物抗病毒治療慢性乙型肝炎的優化策略[J].臨床肝膽病雜志，2011，27（4）：340-342.