甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮后行超聲監(jiān)測(cè)下清宮術(shù)在瘢痕妊娠中的應(yīng)用分析

李燕華，陸 琳，高迎春，韓 敏，安銀華

（四川省綿陽(yáng)市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科 621000）

剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠（cesarean scar pregnancy，CSP）是胚胎著床部位在原來(lái)剖宮產(chǎn)子宮切口瘢痕處，絨毛組織浸入瘢痕深處并繼續(xù)向子宮漿膜面生長(zhǎng)，是一種特殊類型的異位妊娠。占剖宮產(chǎn)并發(fā)癥的0.045%，占剖宮產(chǎn)后異位妊娠的6.1%。隨著剖宮產(chǎn)率的上升，該病的發(fā)生率隨之升高，如果誤診或延誤治療均會(huì)導(dǎo)致手術(shù)時(shí)大量出血，以致切除患者的子宮，嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量甚至危及患者生命。本研究對(duì)10例CSP患者行甲氨喋呤聯(lián)合米非司酮治療，待HCG下降，陰道超聲提示局部孕囊血供減少后再給予清宮術(shù)，取得滿意治療結(jié)果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院2012年7月至2013年7月收治的經(jīng)超聲科確診為CSP的患者10例。排除大出血急診入院患者或院外已行宮腔操作漏刮者。本研究取得所有患者的知情同意。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)臨床及陰道超聲檢查診斷GSP主要依據(jù)：（1）患者均有剖宮產(chǎn)病史；（2）臨床表現(xiàn)：有停經(jīng)史，或伴有道流血或腹痛；（3）陰道超聲檢查，以1997年Godin等［1］首次根據(jù)GSP的B超影響提出的標(biāo)準(zhǔn)。CSP聲像圖在超聲下表現(xiàn)為兩種類型［2］，（1）孕囊型：子宮略大或正常大小，宮腔中上段無(wú)孕囊，宮頸內(nèi)口閉合，子宮峽部尤其前壁下段膨隆，內(nèi)見(jiàn)孕囊及胚芽，其中1例有心博，彩色多普勒提示孕囊周邊及前壁下段肌層相當(dāng)于剖宮產(chǎn)傷口處血流信號(hào)豐富；（2）不規(guī)則團(tuán)塊型：子宮體正常大小或稍增大，峽部前壁膨隆增大明顯，局部見(jiàn)不均勻混合回聲團(tuán)塊，彩色多普勒示光團(tuán)周邊血流。病理診斷標(biāo)準(zhǔn)：手術(shù)后將病灶送病理檢查，子宮瘢痕處肌層內(nèi)見(jiàn)到絨毛組織即確診為CSP。

1.3 方法 治療前完善血、尿常規(guī)，肝腎功及血人絨毛膜促性腺激素（HCG）檢查，無(wú)禁忌證給予氨甲蝶呤和米非司酮聯(lián)合用藥治療。治療期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者生命體征及陰道流血、腹痛情況。每周復(fù)查血常規(guī)，肝腎功及陰道超聲1次，血HCG 2次，觀察孕囊周圍血流信號(hào)情況及血HCG降低情況。待血HCG開(kāi)始下降時(shí)，患者可出院門診隨訪觀察。術(shù)后常規(guī)宮頸注射垂體后葉素12U。氨甲蝶呤總量不超過(guò)200mg，米非司酮持續(xù)使用至清宮術(shù)前1d，總時(shí)間不超過(guò)1個(gè)月。

表1 10例患者處理結(jié)果

1.3.1 孕囊型治療方法 超聲介導(dǎo)下穿刺，抽出孕囊中液體，并注射氨甲蝶呤50mg，同時(shí)口服米非司酮25mg每天1次。術(shù)后3d血HCG無(wú)下降或升高者給予肌肉注射氨甲蝶呤50 mg。1周復(fù)查血常規(guī)，肝腎功正常，再次給予肌肉注射氨甲蝶呤50mg，如此重復(fù)，待陰道超聲提示孕囊周圍血流信號(hào)由豐富呈現(xiàn)星點(diǎn)狀血流時(shí)，或血HCG在500以下時(shí)，B超監(jiān)測(cè)確定孕囊位置后，吸管吸出孕囊組織，清宮術(shù)時(shí)負(fù)壓在400～500 mm Hg之間，吸出組織送檢，以進(jìn)一步明確診斷。

1.3.2 不規(guī)則團(tuán)塊型治療方法 給予肌肉注射氨甲蝶呤50 mg，同時(shí)口服米非司酮25mg每天1次，每周復(fù)查血常規(guī)，肝腎功未見(jiàn)明顯異常，給予肌肉注射氨甲蝶呤50mg，如此重復(fù)，待陰道超聲提示孕囊周圍血流信號(hào)呈現(xiàn)星點(diǎn)狀，B超監(jiān)測(cè)確定團(tuán)塊位置后，吸管對(duì)準(zhǔn)部位吸出組織送檢，以進(jìn)一步明確診斷。

2 結(jié) 果

患者術(shù)中出血5～50mL，均保全子宮，治愈出院，術(shù)后8例患者病理均可見(jiàn)妊娠組織，符合臨床診斷。有2例患者在藥物治療后孕囊及包塊吸收，未行清宮術(shù)（表1中第3、7例，用藥1個(gè)月月經(jīng)恢復(fù)正常）。有1例患者用藥5d出現(xiàn)口腔潰瘍，給予貝服劑漱口5d后癥狀好轉(zhuǎn)，無(wú)一例出現(xiàn)血象異常或肝腎功能異常的患者。10例患者月經(jīng)均在1～3個(gè)月恢復(fù)正常，見(jiàn)表1。

3 討 論

3.1 氨甲蝶呤與米非司酮作用機(jī)制 CSP是一種特殊部位的異位妊娠，其確切病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確。由于子宮峽部肌層薄弱，手術(shù)瘢痕部位結(jié)締組織豐富，妊娠后脫模發(fā)育不良，孕囊著床時(shí)絨毛組織植入肌層或被肌層胎盤組織包繞，因此不適當(dāng)?shù)奶幚恚菇q毛或胎盤不能及時(shí)完全剝離，子宮下段因肌纖維缺乏而不能有效收縮，開(kāi)放的血竇不能自行閉合，而引發(fā)難以控制的大出血危及生命。氨甲蝶呤是一種葉酸拮抗劑，屬于抗代謝藥物，研究表明滋養(yǎng)葉細(xì)胞對(duì)氨甲蝶呤高度敏感，應(yīng)用氨甲蝶呤使滋養(yǎng)葉細(xì)胞內(nèi)的葉酸在無(wú)活性的氧化狀態(tài)下，1～24h內(nèi)抑制細(xì)胞內(nèi)的胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，致使滋養(yǎng)細(xì)胞死亡，妊娠使滋養(yǎng)細(xì)胞處于增殖活躍狀態(tài)，對(duì)氨甲蝶呤的抑制作用更加敏感。

米非司酮具有強(qiáng)烈的抗孕激素活性，具有甾體結(jié)構(gòu)，在分子水平與內(nèi)源性孕酮競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合受體，產(chǎn)生較強(qiáng)的抗孕酮作用，使絨毛組織發(fā)生蛻變，蛻膜組織發(fā)生萎縮壞死，導(dǎo)致胚胎死亡，加上氨甲蝶呤的作用，兩藥通過(guò)不同機(jī)理，達(dá)到了阻止胚胎發(fā)育，進(jìn)而使其萎縮，變性壞死的相同目的。

3.2 CSP的治療 CSP尚無(wú)公認(rèn)的統(tǒng)一治療方案，目前的治療方法分為藥物治療及手術(shù)治療。藥物治療大多采用氨甲蝶呤肌肉注射或孕囊內(nèi)局部注射氨甲蝶呤、氯化鉀等，手術(shù)治療包括清宮術(shù)、宮腔鏡下病灶切除術(shù)、開(kāi)腹或腔鏡下局部病灶切除術(shù)、子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)等，每種單一治療方案都有其局限性。由于其病理特點(diǎn)所致的危險(xiǎn)性，處理不慎易出現(xiàn)大出血危及生命。

對(duì)于確診的CSP患者如直接給予吸刮術(shù)，術(shù)中大出血的發(fā)生率為76.1%［3］。本院確診10例CSP患者入院陰道超聲診斷孕囊型6例、團(tuán)塊型4例，均提示血流豐富。筆者對(duì)孕囊型患者先給與陰道超聲下孕囊注射氨甲蝶呤，同時(shí)肌肉注射氨甲蝶呤聯(lián)合口服米非司酮；對(duì)團(tuán)塊型患者給于肌肉注射氨甲蝶呤和米非司酮。待血HCG下降，陰道超聲提示孕囊或團(tuán)塊周邊血流信號(hào)由入院時(shí)豐富血流變?yōu)橄∈椟c(diǎn)片狀血流信號(hào)時(shí)行清宮術(shù)。清宮術(shù)負(fù)壓應(yīng)控制在400～500mm Hg，在超聲引導(dǎo)下吸管口對(duì)準(zhǔn)團(tuán)塊或孕囊部位吸出組織，如組織體積較大，吸住妊娠物后，慢慢旋轉(zhuǎn)并將吸管退出宮頸口，卵圓鉗將之夾出，以免負(fù)壓過(guò)大或用力過(guò)猛使切口部位穿孔。對(duì)于植入肌層的妊娠組織采用刮宮術(shù)，往往不易刮除組織。10例患者通過(guò)氨甲蝶呤和米非司酮治療后，再給予清宮術(shù)處理，術(shù)中無(wú)一例大出血發(fā)生，亦無(wú)患者行子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)或子宮切除。

Hasewaga等［4］報(bào)道氨甲蝶呤直接注入孕囊，53.8% 的患者完全康復(fù)，但妊娠組織的吸收需要數(shù)月的時(shí)間，部分患者需要配合進(jìn)一步的全身多劑量氨甲蝶呤治療。單一氨甲蝶呤藥物治療的成功率為71%～80%，但血HCG下降慢，妊娠組織吸收長(zhǎng)，有時(shí)需數(shù)月到1年不等［5］，且有大出血和子宮破裂的危險(xiǎn)存在，約6%的患者需切除子宮［6］。本研究在藥物治療后，有2例患者完全吸收，1例為孕囊型，血HCG 8 057mIU／mL，孕43d，孕囊大小1.4cm×1.6cm；另1例為包塊型，血HCG 448.1mIU／mL，孕60天孕囊3.2cm×3.8cm，用藥分別在第4、15天包塊明顯縮小，1個(gè)月后月經(jīng)來(lái)潮，復(fù)查B超子宮無(wú)異常發(fā)現(xiàn)。其余8例患者團(tuán)塊有不同程度縮小但不十分明顯，給予適時(shí)行超聲監(jiān)測(cè)下行清宮術(shù)，使血HCG水平使超聲檢查結(jié)果很快恢復(fù)正常，縮短了患者檢測(cè)及隨診時(shí)間。

3.3 手術(shù)時(shí)機(jī)選擇 CSP藥物治療后清宮術(shù)時(shí)機(jī)的選擇目前未見(jiàn)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。有文獻(xiàn)報(bào)道血HCG＜100、1 000mIU／mL時(shí)行清宮手術(shù)［7－8］，亦有學(xué)者認(rèn)為清宮術(shù)中血HCG值與術(shù)中出血無(wú)相關(guān)性［9］。本研究中有8例在行清宮術(shù)前HCG已降至500IU／mL以下，陰道超聲檢查提示可見(jiàn)星點(diǎn)狀血流信號(hào)。但有2例患者行清宮術(shù)時(shí)血 HCG分別為804、2 260mIU／mL，陰道超聲檢查提示可見(jiàn)星點(diǎn)狀血流信號(hào)，在患者要求下亦給予清宮術(shù)，術(shù)中出血未見(jiàn)增多。清宮術(shù)時(shí)機(jī)的選擇是否僅需要根據(jù)超聲檢測(cè)局部血流信號(hào)明顯減少而確定，還是需要考慮血HCG值的大小而選擇清宮術(shù)的時(shí)間值得進(jìn)一步探討。

Litwicka等［10］提出CSP的治療原則應(yīng)以預(yù)防大出血，保留子宮、保存生育功能、保障女性健康提高女性生活質(zhì)量為宗旨。本院對(duì)CSP采用氨甲蝶呤聯(lián)合米非司酮藥物治療，并根據(jù)患者具體情況適時(shí)選擇在超聲檢測(cè)下行清宮術(shù)，減少了術(shù)中并發(fā)癥的發(fā)生，提高了患者的生活質(zhì)量及再生育要求。

［1］Godin PA，Bassil S，Donnez J.An ectopic pregnancy developing in a previous cesarean section scar1［J］.Fertil Steril，1997，67：398－400.

［2］卓瓊，周平，高峰，等.腔內(nèi)彩矗診斷剖宮產(chǎn)術(shù)后子宮下段早期瘢痕妊娠的臨床價(jià)值［J］.中國(guó)超聲醫(yī)學(xué)雜志，2008，24（1）：65－67.

［3］Rotas MA，Haberman S，Levgur M.Cesarean scar ectopic pregnancies：etiology，diagnosis，and management［J］.Obstet Gynecol，2006，10（7）：1373－1381.

［4］Hasewaga J，Izuka K，Matsuoka R，et al.Limitations of conservative treatment for repeat caesarean scar pregnancy［J］.Ultrasound Obstet Gynecol，2005，25：310－311

［5］Ash A，Smith A，Maxwell D.Caesarean scar pregnancy［J］.BJOG，2007，114（3）：253－263.

［6］Jurkovic D，Hillaby K，Woelfer B，et al.First－trimester diagnosis and management of pregnancies implanted into the lower uterine segment cesarean sectionscar［J］.Ultrasound Obstet Gynecol，2003，21（3）：220－227.

［7］趙穎，周思英，魏慧紅.剖宮產(chǎn)子宮瘢痕妊娠17例臨床診治分析［J］.中國(guó)婦幼保健，2011，26（16）：2492－2493.

［8］劉福蘭.米非司酮輔助甲氨蝶呤保守治療剖宮產(chǎn)術(shù)后子宮切口部位妊娠的臨床觀察［J］.中國(guó)醫(yī)學(xué)工程，2010，2（18）：53－54.

［9］Jiang T，Liu G，Huang L，et al.Methotrexate therapy followed bysuction curettage followed by Foley tamponade for caesarean scar pregnancy［J］.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2011，156（2）：209－211.

［10］Litwicka K，Greco E.Caesarean scar pregnancy：a review of management options［J］Curr Opin Obstet Gynecol，2011，23：415－421.