苯扎貝特聯合醋酸甲羥孕酮治療急性髓系白血病療效觀察分析＊

曾明月，郭鵬翔，王季石

（貴州省人民醫院血液科，貴陽550002）

急性髓系白血病（AML）是由于造血干／祖細胞發生惡性變，失去進一步分化、成熟的能力，使細胞阻滯在不同的造血階段，從而導致的一組異質性造血系統惡性腫瘤，其發病率隨年齡增長逐漸上升，以成人多見［1］。AML以骨髓中白血病細胞惡性克隆為特征，快速增殖的白血病細胞抑制骨髓造血功能以致正常的紅細胞、白細胞、血小板顯著減少，如果不及時治療，許多患者很快死于感染、出血等并發癥。目前，治療AML（非M3型）最好的方法是聯合使用蒽環類藥物和嘧啶堿類似物［2－5］。這些藥物非選擇性地抑制DNA及RNA合成，從而在他們發揮抗白血病效應的同時也會損傷正常細胞。隨著分子學技術的提高，部分血液腫瘤分子學機制已被闡明，并開發出了分子靶向治療藥物應用于臨床，如針對慢性粒細胞白血病BCR／ABL融合基因的伊馬替尼。但針對AML的分子靶向藥物尚未廣泛應用于臨床，所以化療仍是治療AML的主要方法。然而由于患者身體條件、經濟能力等諸多因素，許多患者不能接受正規化療。本研究對各種原因導致不能化療的患者，使用價格低廉的苯扎貝特聯合醋酸甲羥孕酮治療，觀察其對不同危險分層組的AML患者生存時間的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2010年6月至2013年6月本科收治的AML（非M3型）患者，所有患者均符合AML診斷標準［6］。共40例，其中試驗組（苯扎貝特聯合醋酸甲羥孕酮治療）6例、對照組（化療）28例、放棄治療組（未接受任何治療）6例。試驗組入組標準：（1）經濟條件差，不能接受化療；（2）一般情況差或高齡，不允許聯合化療；（3）不愿接受聯合化療；（4）復發患者，拒絕其他治療。每個病例結合細胞形態學、免疫學、遺傳學、分子生物學及不良預后因素［7］將患者分為低危組、中危組、高危組。本試驗通過醫院倫理委員會的審查，所有病例在治療前均簽署知情同意書并留聯系方式以便隨訪。試驗組患者至少治療4周；對照組患者按照2009版AML中國診療指南在取得緩解后采取鞏固化療；放棄治療組患者自愿不接受任何治療。所有病例都隨訪至患者死亡或試驗終止為止。根據國家癌癥研究所常見的毒性標準（NCICTC）評估不良反應。

1.2 方法

1.2.1 試驗組用藥方案 試驗組均為自動出院患者，該組患者接受苯扎貝特（200mg每天2次或400mg每天1次，德國寶靈曼中國有限公司，每片200mg）聯合醋酸甲羥孕酮（250 mg每天2次或500mg每天1次，法瑪西亞普強中國有限公司，每片500mg），維生素A 2 000～4 000U每天1次、維生素D 200～400U每天1次。所有病例均服用治療藥物大于4周，每周監測血常規。

1.2.2 對照組用藥方案 對照組病例均為住院患者，在白細胞高時先接受羥基脲降細胞治療，必要時配合成分輸注紅細胞、血小板及抗感染治療。采用DA（柔紅霉素、阿糖胞苷）；HAD（高三尖杉酯堿、阿糖胞苷、柔紅霉素）；TA（吡柔比星、阿糖胞苷）；FLAG（氟達拉濱 、阿糖胞苷、粒細胞集落刺激因子）；HA（高三尖杉酯堿、阿糖胞苷）；CAG（阿柔比星、阿糖胞苷、粒細胞集落刺激因子）。

1.2.3 隨訪 電話隨訪和門診隨訪，共隨訪39個月。

1.3 統計學處理 使用SPSS16.0軟件進行統計分析。生存時間應用Kaplan－Meier計算并用對數秩和檢驗比較，檢驗水準α＝0.05，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 試驗組治療結果 試驗組患者的中位年齡為38歲，中位生存時間為15周。其中，1例患者接受治療7周，治療期間白細胞及血紅蛋白較治療前無明顯變化，血小板進行性下降，最終因血小板降低致顱內出血死亡。1例患者接受治療10周，在第2周中性粒細胞及血小板輕度上升，血紅蛋白上升不明顯，在第10周因嚴重肺部感染致病情惡化死亡。1例患者接受治療15周，治療期間白細胞、血紅蛋白、血小板升高，在第14周病情逐漸惡化，最終嚴重衰竭死亡。1例患者接受治療16周，在第3周中性粒細胞及血紅蛋白升高，未見明顯血小板升高，在第15周病情惡化，死于顱內出血。其余2例患者接受治療18周，在治療第2周血紅蛋白及血小板升高，白細胞無明顯變化，分別于17、18周病情加重，死于嚴重肺部感染。試驗組在治療期間，4例在治療后2～3周均有不同程度的血象改善，1例無明顯改變，1例血小板進行性下降，而白細胞、血紅蛋白較治療前無明顯變化。所有病例均未出現不良反應。此外，試驗組內無低危組病例，高危組與中危組的生存時間無明顯差別，見表1。

2.2 對照組治療結果 該組患者的中位年齡為41歲，中位生存時間為24周。其中7例患者仍存活，定期返院化療，見表2。

2.3 放棄治療組一般資料及結果 放棄治療組均為自動出院患者，自愿不接受任何治療，該組患者的中位年齡為50歲，中位生存時間為8周，死亡原因為嚴重感染或出血，見表3。

表1 試驗組

表2 對照組

2.4 3組生存曲線分析結果 見圖1。

表3 放棄治療組

圖1 3組生存曲線分析結果

3 討 論

苯扎貝特是過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR－α）的合成配體。PPAR具有多種生物效應，可促進脂肪細胞分化和脂肪生成，增強機體對胰島素的敏感性，調節體內糖平衡，抑制炎癥因子生成及炎性反應，影響腫瘤生長，對心血管產生保護效應［8－10］。醋酸甲羥孕酮為黃體酮衍生物，研究證明甲羥孕酮大劑量使用具有抗癌作用，其作用機制與抑制雌激素作用有關。目前，甲羥孕酮片劑廣泛應用于激素敏感性惡性腫瘤的輔助治療及姑息治療，可使乳腺癌、子宮內膜癌、前列腺癌、腎癌和卵巢癌等癌癥癥狀得到有效緩解［11－12］。近年來有關文獻報道，苯扎貝特聯合醋酸甲羥孕酮能有效延長AML患者的生存時間［4］。在體外試驗中，觀察到苯扎貝特與醋酸甲羥孕酮、維生素A與維生素D均能誘導AML細胞分化，將其聯合使用通過藥物相互間的互補效應則效果更佳，而對正常的髓系祖細胞幾乎沒有影響［5］。Murray等［4］使用苯扎貝特聯合醋酸甲羥孕酮，配合人體每天基本需要量的維生素A及維生素D治療老年及復發的AML，使他們的生存時間延長到平均5個月，且無明顯不良反應。如果這些患者不接受治療，預計生存時間平均在2個月內。所以，在本研究中試驗組病例也加用人體每天基本需要量的維生素A及維生素D。本試驗將AML（非M3型）患者分為試驗組、對照組、放棄治療組，結果顯示對照組患者的中位生存時間最長，其次為試驗組，再次為放棄治療組。這說明苯扎貝特聯合醋酸甲羥孕酮的治療或能延長AML患者的生存時間。該研究同時顯示了苯扎貝特聯合醋酸甲羥孕酮治療AML（非M3型）無明顯不良反應，患者耐受性、依從性較好。臨床上有很多患者因各種原因（如經濟條件差，不能接受化療；一般情況差或高齡，不允許聯合化療；不愿接受聯合化療；復發患者，拒絕其他治療）不能化療時，可以選擇該種治療方法。

本研究結果與Murray等［4］的報道相符。但由于本試驗只有一個研究中心且病例數較少，所以還需要更多研究中心收集病例進行大樣本的臨床試驗，進一步觀察苯扎貝特聯合醋酸甲羥孕酮治療AML（非M3型）的臨床效果及不良反應。

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