磁共振成像造影劑的研究進展

張放+沙炎

摘 要 磁共振成像已成為臨床醫學診斷的重要手段，造影劑是其中重要組成部分。本文簡要介紹磁共振成像造影劑的原理、分類以及當前順磁性和超順磁性造影劑的研究進展。

關鍵詞磁共振成像造影劑順磁性超順磁性

中圖分類號：R981文獻標識碼：A文章編號：1006-1533(2014)13-0003-05

Advances in the contrast agents for magnetic resonance imaging

ZHANG Fang*, SHA Yan

(Department of Radiology, Eye and ENT Hospital, Fudan University, Shanghai 200031, China)

Abstract Magnetic resonance imaging has become an important mean for clinical diagnosis, and the contrast agent is one of the important parts. This paper reviews the principle and classification of contrast agents, as well as the current progress in the paramagnetic and superparamagnetic contrast agents.

Key wordsmagnetic resonance imaging; contrast agents; paramagnetic; superparamagnetic

磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）是近年來發展迅速的一種醫學診斷技術，而MRI造影劑是用來增強正常與病變組織之間的磁共振信號對比度的一類化學試劑，是MRI的重要組成部分。盡管在早期臨床實踐中未認識到使用造影劑的必要性，但經過一段時間的臨床應用后發現，某些組織或腫瘤組織的弛豫時間相互重疊，導致診斷困難、不能進行動態掃描和測定器官功能等，故目前臨床上已有超過30%的MRI檢查使用造影劑[1]。自1983年Weinmann和Brasch等[2-3]首次將釓噴酸葡胺（gadopentetate dimeglumine/Magnevist, Gd-DTPA）用于臨床試驗以來，人們對MRI造影劑進行了大量的研究與開發。本文就MRI造影劑的研究進展作一概要介紹。

1原理和分類

人體正常和病變組織的縱向弛豫時間(自旋-晶格弛豫時間，T1)和橫向弛豫時間(自旋-自旋弛豫時間，T2)以及質子密度N(H)值是MRI能夠區分正常與病變組織以及診斷疾病的基礎。使用造影劑能提高正常與病變組織間的成像對比度。MRI造影劑本身不產生信號，系主要通過改變體內局部組織中質子的弛豫效率而與周圍組織形成對比、從而達到造影目的的。MRI造影劑為順磁性或超順磁性物質，能同質子發生磁性的相互作用，進入人體后會引起縱向弛豫速率（1/T1）和橫向弛豫速率（1/T2）的改變。根據作用機制的不同，MRI造影劑可以分為Tl和T2類2類造影劑，前者可在Tl加權像中增強信號強度，又稱為陽性造影劑，后者可在T2加權像中減弱信號強度，又稱為陰性造影劑。

MRI造影劑還可按其組成分為鐵磁性微粒、脂質體、穩態自由基、金屬小分子配合物和金屬大分子配合物5類，按其在體內的分布情況分為非特異性細胞外液間隙造影劑、病灶靶向性造影劑和血池性造影劑3類，按其磁性中心的不同分為順磁性、鐵磁性和超順磁性造影劑3類。

2研究進展

目前用于臨床的MRI造影劑主要為順磁性和超順磁性造影劑，對MRI造影劑的研究也主要集中在這2類造影劑方面。

2.1順磁性造影劑

順磁性造影劑一般由順磁性金屬離子和配體組成，為T1類造影劑。順磁性金屬離子主要有Gd3+、Dy3+、Mn2+和Fe3+等元素周期表中價態穩定的鑭系和第4周期過渡元素離子等，其中Gd3+具有7個不成對電子，電子自旋磁矩大、弛豫效率高，是用于MRI造影劑的最佳順磁性金屬離子。但因直接使用Gd3+的毒性很高，故必須選擇合適的配體與Gd3+形成配合物來降低毒性。順磁性造影劑數量較多，可進一步分為小分子和大分子順磁性造影劑2類。

2.1.1小分子順磁性造影劑

Gd-DTPA是臨床上使用最早、也最廣泛的一種MRI造影劑，1983年開始臨床試驗，1988年獲得德國衛生當局的批準。Gd-DTPA是一種離子型造影劑，體內滲透壓較高且在體內存留時間短，主要用于血管和腎成像以評價炎性病灶和局部血-腦屏障破壞等[2-4]。釓特酸葡胺（gadoterate meglumine/Dotarem, Gd-DOTA）是繼Gd-DTPA之后進入臨床應用的第2個MRI造影劑，具有很高的動力學和熱力學穩定性，是迄今穩定性最高的釓配合物。為降低小分子順磁性造影劑的滲透壓，人們對小分子配體二亞乙基三胺五乙酸（diethylene triamine pentacetate acid, DTPA）、1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-N,N,N,N-tetraacetic acid, DOTA）和1,4,7,10-四氮雜環十二烷-N,N,N-三乙酸（1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid, DO3A）等進行化學修飾，現已獲美國FDA批準的衍生物包括Gd-DOTA、釓雙胺（gadodiamide/Omniscan）、釓貝葡胺（gadobenate dimeglumine/MultiHance）、Gd-DTPA、釓磷維塞三鈉（gadofosveset trisodium/Vasovist）、釓弗塞胺（gadoversetamide/OptiMARK）、釓塞酸二鈉（gadoxetate disodium/Eovist）、釓特醇（gadoteridol/ProHance）和釓布醇（gadobutrol/Gadovist）。不過，2006年底美國FDA發出警告，含釓造影劑會提高嚴重腎功能不全患者腎源性系統纖維化的風險[5-6]。

除釓貝葡胺和釓塞酸二鈉外，獲準臨床應用的小分子順磁性造影劑均為非特異性細胞外液間隙造影劑，它們在腦部的成像性較好，同時也可用于血管和腎成像，但對肝膽系統的成像性較差且無靶向性。為此，人們嘗試研制新的具有高弛豫效率的靶向性MRI造影劑。在Gd-DTPA結構中引入含苯基團后，經肝的排出量約占50%，有較好的肝臟成像效果[7]。Chong等[8]研究了以膽酸為結構骨架的MRI造影劑Gd(CA-NE3TA)，對肝臟具有很好的靶向性且具有較高的弛豫效率。Vitha等[9]的研究表明，Gd-DOTA的衍生物Gd-BPAMD和Gd-BPAPD可用作骨、尤其是新生骨成像的MRI造影劑，有望用于骨腫瘤的診斷。de Ha?n等[10]設計合成了結構中帶有疏水基團的含釓造影劑B22956，后者在血管內的滯留時間較長且弛豫效率高，有望成為一種良好的冠狀動脈成像用MRI造影劑。

2.1.2大分子順磁性造影劑

在Gd-DTPA和Gd-DOTA的結構中引入高分子、即與天然高分子或人工合成的高分子配體進行共價偶聯可制備大分子造影劑。使用大分子造影劑可以減少用藥量并提高圖像對比度和分辨率。目前，大分子螯合物已成為MRI造影劑研制的熱點之一。

多種天然高分子物質如抗體、血紅細胞、血清白蛋白、多糖、激素、葡聚糖或聚氨基酸等都可用作小分子造影劑Gd-DOTA、Gd-DTPA的載體。研究表明，將Gd-DTPA與血清蛋白、葡聚糖或聚賴氨酸等偶聯后形成的大分子造影劑具有較高的弛豫效率，且半衰期較Gd-DTPA顯著延長，具有成為較好的MRI血池造影劑的潛力[11-13]，可用于血管、冠狀動脈血管和灌注成像以及滲透性成像（用于檢測局部缺血和腫瘤分類）等。Lebdusková等[14]發現，菊粉與Gd-DTPA共價結合形成的偶聯物具有相對較長的旋轉相關時間，可以顯著提高弛豫效率。Helbich等[15]還發現，利用由羥乙基淀粉多糖與Gd-DO3A結合形成的偶聯物CMHES-(Gd-DO3A)35能夠分析腫瘤的血漿容量及微血管通透性。但大分子造影劑由于體內滯留時間較長，也存在潛在的安全性問題。為此，人們也在研制一些可生物降解的大分子造影劑，如聚乙二醇化的Gd-DTPA-L-胱氨酸共聚物、聚二硫化的Gd-DOTA（GODC）等[16-17]。

近年來，樹狀大分子（dendrimer）MRI造影劑的研制備受關注。按照樹狀大分子代數的不同，這些含釓螯合物對不同器官的靶向功能也不同。低代數（2.0、3.0和4.0代）的樹狀大分子含釓螯合物的分子較小，可經腎迅速排泄，適用于腎功能造影；6.0代的樹狀大分子含釓螯合物多為淋巴成像造影劑；7.0和8.0代等高代數的樹狀大分子含釓螯合物可用于血池造影，在觀察腫瘤組織微血管和組織毛細血管密度方面的作用更特出[18-20]。對樹狀大分子含釓螯合物進行化學修飾可以提高靶向性。Huang等[21]用氯毒素修飾樹狀大分子聚左旋賴氨酸含釓螯合物，發現能顯著增強膠質瘤和肝腫瘤小鼠模型的腫瘤信號強度，是一種潛在的腫瘤靶向診斷造影劑。Darvish Mohamadi等[22]使用Gd-DTPA-葡甲胺和陰離子線性球狀樹狀大分子形成的第一代大分子造影劑能夠進入人肝細胞癌（HEPG2）細胞內，是一種潛在的腫瘤成像用MRI造影劑。聚丙亞胺-丁二胺（polypropylenimine diaminobutane, DAB）的樹狀聚合物DAB-Am64-(1B4M-Gd)(64)可以用作肝臟的MRI造影劑[23]。在小鼠實驗中，使用DAB-Am64-(1B4M-Gd)(64)進行動態微核MRI可以顯示直徑為0.3 mm的直腸癌肝轉移病灶[24]。Cyran等[25]在對人乳腺癌移植（MDA-MB-435）大鼠模型的研究中發現，使用聚乙二醇化的樹狀大分子與Gd-DOTA結合形成的PEG-Gen4-(Gd-DOTA)進行動態MRI可以區分乳腺癌與正常組織。

2.2超順磁性造影劑

超順磁性造影劑的磁矩和磁化率均遠大于人體組織結構，也遠大于順磁性造影劑，當水分子擴散通過時，質子的橫向磁化相位發生改變，加速了去相位過程，使得有關質子的T2縮短即T2弛豫增強，由此造成信號降低，呈黑色或暗色，故又被稱為陰性MRI造影劑。

超順磁性造影劑一般由納米氧化鐵晶體核與穩定的包裹材料形成，其中氧化鐵晶體成分為Fe3O4、γ-Fe2O3和FeOOH。一般來說，尺寸大于50 nm（包括修飾層）的超順磁性氧化鐵（superparamagnetic iron oxide, SPIO）納米顆粒能被巨噬細胞迅速吞噬、然后富集于肝臟和脾臟，可用于肝臟和脾臟病變的探測[26-27]；而尺寸小于50 nm的SPIO納米顆粒被稱為超小型超順磁性氧化鐵（ultrasmall superparamagnetic iron oxide, USPIO）顆粒，其血液半衰期較長，能到達更廣泛的組織如淋巴結、腫瘤和血管內皮細胞等中[28-30]。目前，已進入臨床應用的超順磁性造影劑有氧化鐵膠體注射液AMI-25（ferumoxide）、鐵羧葡胺注射液SHU-555A（ferucarbotran）、超小型氧化鐵膠體AMI-227（ferumoxtran-10）、NC100150（feruglose）以及胃腸道造影劑AMI-121（ferumoxil）和OMP（Obdoscan）等。其中，AMI-25和SHU-555A的主要成像部位為肝臟和脾臟；AMI-227對淋巴結有靶向作用；NC100150可用于血管造影，并能檢測腫瘤微血管的特征；AMI-121和OMP的主要造影部位為腸胃系統，是一種較好的口服造影劑[31]。

因能在體內被巨噬細胞吞噬，SPIO納米顆粒還可能有一些其他潛在的臨床用途，如用于炎癥細胞和干細胞的追蹤、腫瘤細胞和基因的標記等。Saleh等[32]使用USPIO增強MRI研究了缺血性卒中患者病變區的炎癥反應情況，發現所有患者均有巨噬細胞活動，這對選擇卒中患者治療方案、制定適宜的個人治療時間窗有一定的幫助。Neuwelt等[33]監測了惡性腦腫瘤患者的巨噬細胞活動，發現使用AMI-227可以增強一些含釓造影劑不能增強的病灶，且可持續2 ~ 5 d。Landázuri等[34]發現，使用SPIO納米顆粒標記的人骨髓間充質干細胞（human mesenchymal stem cells, hMSC）并應用適當的磁場強度可使hMSC到達特定位置，這為發展干細胞治療技術提供了一種新的方法。Javid等[35]使用殼聚糖包裹的SPIO納米顆粒上載抗腫瘤藥物阿霉素，發現可較好地抑制人卵巢癌細胞。Gao等[36]使用自主裝的低分子聚乙烯亞胺修飾的硬脂酸-SPIO納米顆粒上載微環DNA，為肝臟疾病治療提供了一種有希望的基因治療方法。

3結語

隨著MRI新技術的發展及其在臨床診斷中的應用，MRI造影劑的研究和開發面臨更大的挑戰，制備高弛豫率、高靶向性、低毒性、用量少和成本低的MRI造影劑成為今后研究的主要方向。靶向造影劑的廣泛應用將標志醫學影像學進入一個嶄新的時代。

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（收稿日期：2013-10-22）