含丙氨酰谷氨酰胺全合一營養液的配伍穩定性考察

施海斌+張軍東+廉云飛+陳秋芬+孫寧云

摘 要 目的：評價含丙氨酰谷氨酰胺注射液全合一營養液的配伍穩定性。方法：將含丙氨酰谷氨酰胺注射液的全合一營養液置室溫（約25 ℃）下，24 h內取樣檢查性狀、pH值、滲透壓、丙氨酰谷氨酰胺含量、脂肪乳粒徑分布及細菌內毒素等指標的變化。結果：含丙氨酰谷氨酰胺注射液的全合一營養液，24 h內脂肪乳粒徑略有增大，其他指標均未見明顯變化。結論：含丙氨酰谷氨酰胺注射液的全合一營養液配伍后在24 h內穩定。

關鍵詞丙氨酰谷氨酰胺全合一營養液配伍穩定性

中圖分類號：R927.11文獻標識碼：B文章編號：1006-1533(2014)13-0073-04

Compatible stability of all-in-one nutrient solution containing alanyl-glutamine

SHI Haibin*, ZHANG Jundong**, LIAN Yunfei, CHEN Qiufen, SUN Ningyun

(Shanghai Sine Pharmaceutical Laboratories Co., Ltd., Shanghai 201206, China)

ABSTRACT Objective: To evaluate the compatible stability of all-in-one nutrient solution containing alanyl-glutamine for injection. Methods: Osmolarity, pH value, the content of alanyl-glutamine, the particle size distribution of fat emulsion and bacterial endotoxin were respectively determined after the solution was stored at room temperature for various time. Results: There were no obvious changes in all other indicators in 24 hours except the particle size of fat emulsion, which was increased slightly. Conclusion: The compatibility of this solution was stable within 24 hours.

KEY WORDSalanyl-glutamine; all-in-one nutrient solution; compatibility

全合一營養液(all-in-one，AIO)，也叫全營養混合液(total nutrient admixture，TNA)或腸外營養液（total parenteral nutrition，TPN），是臨床上常用的腸外營養制劑，它將機體所需的碳水化合物、氨基酸、脂肪乳、維生素、微量元素、電解質和水等七大營養要素按比例在嚴格無菌的環境下按要求配制于3 L營養袋中，然后將其經外周靜脈或中心靜脈輸入機體參與血循環。丙氨酰谷氨酰胺（alanyl-glutamine）易溶于水，克服了谷氨酰胺水中溶解度低、在水溶液中不穩定的缺點。它在體內可分解為谷氨酰胺和丙氨酸，而谷氨酰胺是一種條件必需氨基酸，具有維持體內酸堿平衡、保持小腸黏膜正常的結構和功能、維持組織中抗氧化劑的貯備、增強免疫反應等作用，其在營養支持中的應用受到人們的普遍重視。本文考察了含丙氨酰谷氨酰胺全合一營養液的配伍穩定性，重點關注滲透壓、丙氨酰谷氨酰胺含量、脂肪乳粒徑、滲透壓、細菌內毒素等指標的變化，為方便臨床配制和使用提供進一步的參考依據。

1材料和方法

1.1材料

S20實驗室pH計（梅特勒-托利多公司）；Agilent 1200高效液相色譜儀（美國Agilent公司）； FM-8P型全自動冰點滲透壓計（上海醫大儀器廠）；Zeta Potential/Particle Sizer Nicomp 380 ZLS（美國Particle Sizing System公司）。

丙氨酰谷氨酰胺注射液（商品名：爾太，批號：101202）和50%葡萄糖注射液（批號：111001），均為上海信誼金朱藥業有限公司產品；5%葡萄糖注射液（批號：711072803），浙江天瑞藥業有限公司；注射用脂溶性維生素（商品名：知維保，批號：12010803），華北制藥股份有限公司；中/長鏈脂肪乳注射液（C6～C24）（商品名：力能，批號：80FB038）、11.4%復方氨基酸注射液（商品名：樂凡命，批號：80EM073）、注射用水溶性維生素（商品名：水樂維他，批號：80EL529）和多種微量元素注射液（批號：80EI553），均為無錫華瑞制藥有限公司產品。

乙腈（批號：I616330149，色譜純，默克試劑）；磷酸二氫鉀、磷酸（上海國藥集團化學試劑有限公司）；細菌內毒素工作標準品（批號：150601-200968，150 EU/支，中國藥品生物制品檢定所）；鱟試劑（批號：1008201，靈敏度：0.125 EU/ml，規格：0.1 ml/支，湛江安度斯生物有限公司）；鱟試劑（批號：102230，靈敏度：0.125 EU/ml，規格：0.1 ml/支，湛江博康海洋生物有限公司）。

1.2方法

將含丙氨酰谷氨酰胺注射液的全合一營養液，含有11.4%復方氨基酸注射液(規格為250 ml×4)、5%葡萄糖（500 ml×2）、50％葡萄糖100 ml、20％脂肪乳250 ml、微量元素注射液10 ml、甘油磷酸鈉注射液10 ml、注射用脂溶性維生素10 ml、水溶性維生素10 ml、丙氨酰谷氨酰胺100 ml，充分混合后，室溫放置，于0、4、8、12和24 h取樣檢查性狀、pH值、滲透壓、丙氨酰谷氨酰胺含量及細菌內毒素等指標[1]。

性狀、pH值、滲透壓及細菌內毒素的檢查方法按照《中國藥典》有關規定進行[2]，丙氨酰谷氨酰胺含量檢查方法按照《中國藥典》2010年版增補本有關規定進行[3]。

2結果

2.1主要質量指標變化

含丙氨酰谷氨酰胺注射液的全合一營養液在無菌條件下配伍后，溶液在室溫放置24 h，脂肪乳粒徑略有增大，其他指標均未見明顯變化（表1）。

2.1.1丙氨酰谷氨酰胺含量變化

采用HPLC法測定全合一營養液中丙氨酰谷氨酰胺含量，色譜條件如下：色譜柱為Ultimate XB-NH2（4.6 mm×250 mm，5 μm月旭材料科技（上海）有限公司）；流動相為0.05 mol/L磷酸二氫鉀緩沖液（用磷酸調節pH至4.0）-乙腈（35∶65）；檢測波長為215 nm；流速1.0 ml/min。從0 h和24 h HPLC色譜圖可以看出丙氨酰谷氨酰胺色譜峰與其他峰分離良好且峰形及含量基本一致，表明全合一營養液配伍后，在24 h內丙氨酰谷氨酰胺含量基本無變化（ 圖1）。

2.1.2滲透壓的變化

丙氨酰谷氨酰胺注射液的滲透壓約為1 017 mOsm/L，經全合一營養液配伍后，其滲透壓變化較大，降低為678~689 mOsm/L，但配伍后在24 h內滲透壓基本無變化。

2.1.3pH值的變化

丙氨酰谷氨酰胺注射液的pH值約在5.6～6.0范圍內，全合一營養液配伍后，pH值變化不大，升高至6.17，隨放置時間延長，pH值略有下降趨勢，但在24 h內變化不大。

2.1.4細菌內毒素檢查

細菌內毒素試驗按凝膠限量法測定[4]。以總輸液量3 000 ml，10 h內滴完計，本配伍供試品的細菌內毒素限值(L)應為1.0 EU/ml，考慮2倍安全系數，因此將內毒素限值提高至0.5 EU/ml，采用靈敏度為0.125 EU/支的鱟試劑時，MVD= CL/λ=1×0.5/0.125=4倍，式中MVD為最大有效稀釋倍數；L為供試品的細菌內毒素限值；C為供試品溶液的濃度，當L以EU/ml表示時，則C等于1.0 ml/ml；λ為在凝膠法中鱟試劑的標示靈敏度（0.125 EU/ml）。經計算和干擾試驗驗證[4-5]，配伍溶液在稀釋4倍情況下，采用湛江安度斯和湛江博康海洋兩個廠家的鱟試劑測定結果完全一致，均無干擾（表2）。

因此將全合一配伍各個取樣點樣品溶液稀釋4倍后，用靈敏度為0.125 EU/支的鱟試劑進行測定，結果24 h內細菌內毒素均小于0.5 EU/ml（表3）。

2.1.5脂肪乳穩定性

20%中長鏈脂肪乳混合前脂肪顆粒的平均直徑約為259.3 nm，與含有丙氨酰谷氨酰胺的腸外營養液混合后，平均粒徑約為246 nm，D90為366.0 nm（圖2：A），在室溫下放置24 h的粒徑約為259.5 nm，D90為406.1 nm（圖2：B），表明含丙氨酰谷氨酰胺的全合一營養液中，脂肪乳顆粒平均粒徑在24 h內基本穩定，而D90略有增大趨勢。

3討論

唐雙意等[1]曾考察不同配方全合一營養液的穩定性，采用透射電鏡觀察脂肪乳劑顆粒大小及形態，并計算平均粒徑。本文采用激光粒度儀，能更準確地檢測脂肪乳粒的平均粒徑及粒徑分布。

本配伍中應用了20%的中長鏈脂肪乳，為了考察配伍過程中脂肪乳粒徑的變化情況，我們采用粒度分析儀測定脂肪乳粒徑。當被測顆粒粒徑與光波長相比足夠小時可產生瑞利散射，散射光的強度與乳滴體積的平方成正比。在一定的稀釋度下，粒度分布不受粒子的組成及濃度等影響，同時可排除粒子的內干擾及多點散射等干擾[6]。經初步試驗，發現稀釋倍數確實對檢測結果影響非常大。采用倍比稀釋的方法摸索合適的稀釋倍數，結果稀釋10倍時，平均粒徑顯示約為4.3 nm；稀釋20倍時，平均粒徑顯示約為9.0 nm，當稀釋為200倍至300倍時，平均粒徑測定值比較穩定，均顯示約為255 nm，此稀釋倍數下光強指標也在正常范圍內，表明已排除粒子的內干擾及多點散射等干擾。因此，在測定脂肪乳粒徑時，最終采用的稀釋倍數為200倍。

本試驗配制的全合一營養液滲透壓約685 mOsm/L，遠大于人體的血漿滲透壓（約為300 mOsm/L）。何顯力等[7]及張彬等[8]在含丙氨酰谷氨酰胺TPN的應用中均采用中心靜脈插管方式輸入。美國靜脈輸液護理學會（INS）提出持續腐蝕性藥物、腸胃外營養液、pH值低于5或大于9的液體/藥物以及滲透壓大于600 mOsm/L的液體/藥物，不適合經周圍靜脈輸注[9]。但是，目前臨床廣泛使用的“全合一”營養液，含有脂肪乳劑，不僅能夠有效降低溶液滲透壓，還具有一定的保護血管內皮作用[10]。此外，長時間均勻慢速輸注也能夠減少對血管刺激。有報道稱不超過900 mOsm/L滲透壓的靜脈營養液可經周圍靜脈輸注[11]。朱萍等[12]對靜脈輸注全營養混合液方法比較后，認為中心靜脈途徑和周圍靜脈途徑輸注差異無顯著性。血栓性靜脈炎是限制經周圍靜脈輸注的主要技術障礙，在大多數需要胃腸外營養支持的患者，血栓性靜脈炎是使用中心靜脈輸注而不用周圍靜脈輸注的唯一原因[13]。因此，須綜合考慮各項因素，當短期(<1~2周)營養支持或作為部分營養補充，或中心靜脈置管和護理有困難時，可經周圍靜脈輸注；但當長期、全量補充時以選擇中心靜脈途徑輸注為宜[12]。

參考文獻

[1] 唐雙意, 鄒小琴, 楊玉芳, 等. 丙氨酰-谷氨酰胺在全合一腸外營養液中的穩定性[J]. 中國臨床營養雜志, 2006, 14(3): 163-166.

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[3] 國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典: 2010年版（第二增補本）[M]. 北京: 中國醫藥科技出版社, 2013: 205-208.

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[5] 王春. 靜脈滴注速度與時間的快速計算方法[J]. 華北國防醫藥, 2010, 22(1): 10.

[6] 陳允發, 陸敏, 張兵. 依托咪酯脂肪乳注射液穩定性的研究[J]. 中國醫藥工業雜志, 2005, 36(5): 275-277.

[7] 何顯力, 馬慶久, 魯建國, 等. TPN, 丙氨酰-谷氨酰胺雙肽在重癥急性胰腺炎非手術治療中的意義[J]. 第四軍醫大學學報, 2002, 23(21): 1978-1981.

[8] 張彬, 郭小剛. TPN添加丙氨酰谷氨酰胺在高齡胃癌患者術后治療的應用[J]. 醫學信息(內·外科版), 2009, 22(1): 43-45.

[9] Infusion Nurses Society. Infusion nursing standards of practice[J]. J Infus Nurs, 2011, 34(1s)：S37-S40.

[10] Sobotka L. Basics in clinical nutrition [M]. 3rd ed. Semily (Czech Repiblic): Galen , 2005: 233-237.

[11] Kane KF, Cologiovanni L, McKiernan L, et al. High osmolality feedings do not increase the incidence of thrombophlebitis during peripheral i.v. nutrition[J]. JPEN J Parenter Enteral Nutr, 1996, 20(3): 194-197.

[12] 朱萍, 楊麗娜, 沈瑩, 等. 靜脈輸注全營養混合液方法的比較[J]. 中國實用護理雜志, 2004, 20(11B): 41-42.

[13] 李寧, 黎介壽. 經周圍靜脈營養支持[J]. 腸外與腸內營養, 1997, 4(3): 170-175.

（收稿日期：2013-10-23）

丙氨酰谷氨酰胺注射液的滲透壓約為1 017 mOsm/L，經全合一營養液配伍后，其滲透壓變化較大，降低為678~689 mOsm/L，但配伍后在24 h內滲透壓基本無變化。

2.1.3pH值的變化

丙氨酰谷氨酰胺注射液的pH值約在5.6～6.0范圍內，全合一營養液配伍后，pH值變化不大，升高至6.17，隨放置時間延長，pH值略有下降趨勢，但在24 h內變化不大。

2.1.4細菌內毒素檢查

細菌內毒素試驗按凝膠限量法測定[4]。以總輸液量3 000 ml，10 h內滴完計，本配伍供試品的細菌內毒素限值(L)應為1.0 EU/ml，考慮2倍安全系數，因此將內毒素限值提高至0.5 EU/ml，采用靈敏度為0.125 EU/支的鱟試劑時，MVD= CL/λ=1×0.5/0.125=4倍，式中MVD為最大有效稀釋倍數；L為供試品的細菌內毒素限值；C為供試品溶液的濃度，當L以EU/ml表示時，則C等于1.0 ml/ml；λ為在凝膠法中鱟試劑的標示靈敏度（0.125 EU/ml）。經計算和干擾試驗驗證[4-5]，配伍溶液在稀釋4倍情況下，采用湛江安度斯和湛江博康海洋兩個廠家的鱟試劑測定結果完全一致，均無干擾（表2）。

因此將全合一配伍各個取樣點樣品溶液稀釋4倍后，用靈敏度為0.125 EU/支的鱟試劑進行測定，結果24 h內細菌內毒素均小于0.5 EU/ml（表3）。

2.1.5脂肪乳穩定性

20%中長鏈脂肪乳混合前脂肪顆粒的平均直徑約為259.3 nm，與含有丙氨酰谷氨酰胺的腸外營養液混合后，平均粒徑約為246 nm，D90為366.0 nm（圖2：A），在室溫下放置24 h的粒徑約為259.5 nm，D90為406.1 nm（圖2：B），表明含丙氨酰谷氨酰胺的全合一營養液中，脂肪乳顆粒平均粒徑在24 h內基本穩定，而D90略有增大趨勢。

3討論

唐雙意等[1]曾考察不同配方全合一營養液的穩定性，采用透射電鏡觀察脂肪乳劑顆粒大小及形態，并計算平均粒徑。本文采用激光粒度儀，能更準確地檢測脂肪乳粒的平均粒徑及粒徑分布。

本配伍中應用了20%的中長鏈脂肪乳，為了考察配伍過程中脂肪乳粒徑的變化情況，我們采用粒度分析儀測定脂肪乳粒徑。當被測顆粒粒徑與光波長相比足夠小時可產生瑞利散射，散射光的強度與乳滴體積的平方成正比。在一定的稀釋度下，粒度分布不受粒子的組成及濃度等影響，同時可排除粒子的內干擾及多點散射等干擾[6]。經初步試驗，發現稀釋倍數確實對檢測結果影響非常大。采用倍比稀釋的方法摸索合適的稀釋倍數，結果稀釋10倍時，平均粒徑顯示約為4.3 nm；稀釋20倍時，平均粒徑顯示約為9.0 nm，當稀釋為200倍至300倍時，平均粒徑測定值比較穩定，均顯示約為255 nm，此稀釋倍數下光強指標也在正常范圍內，表明已排除粒子的內干擾及多點散射等干擾。因此，在測定脂肪乳粒徑時，最終采用的稀釋倍數為200倍。

本試驗配制的全合一營養液滲透壓約685 mOsm/L，遠大于人體的血漿滲透壓（約為300 mOsm/L）。何顯力等[7]及張彬等[8]在含丙氨酰谷氨酰胺TPN的應用中均采用中心靜脈插管方式輸入。美國靜脈輸液護理學會（INS）提出持續腐蝕性藥物、腸胃外營養液、pH值低于5或大于9的液體/藥物以及滲透壓大于600 mOsm/L的液體/藥物，不適合經周圍靜脈輸注[9]。但是，目前臨床廣泛使用的“全合一”營養液，含有脂肪乳劑，不僅能夠有效降低溶液滲透壓，還具有一定的保護血管內皮作用[10]。此外，長時間均勻慢速輸注也能夠減少對血管刺激。有報道稱不超過900 mOsm/L滲透壓的靜脈營養液可經周圍靜脈輸注[11]。朱萍等[12]對靜脈輸注全營養混合液方法比較后，認為中心靜脈途徑和周圍靜脈途徑輸注差異無顯著性。血栓性靜脈炎是限制經周圍靜脈輸注的主要技術障礙，在大多數需要胃腸外營養支持的患者，血栓性靜脈炎是使用中心靜脈輸注而不用周圍靜脈輸注的唯一原因[13]。因此，須綜合考慮各項因素，當短期(<1~2周)營養支持或作為部分營養補充，或中心靜脈置管和護理有困難時，可經周圍靜脈輸注；但當長期、全量補充時以選擇中心靜脈途徑輸注為宜[12]。

參考文獻

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[8] 張彬, 郭小剛. TPN添加丙氨酰谷氨酰胺在高齡胃癌患者術后治療的應用[J]. 醫學信息(內·外科版), 2009, 22(1): 43-45.

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[12] 朱萍, 楊麗娜, 沈瑩, 等. 靜脈輸注全營養混合液方法的比較[J]. 中國實用護理雜志, 2004, 20(11B): 41-42.

[13] 李寧, 黎介壽. 經周圍靜脈營養支持[J]. 腸外與腸內營養, 1997, 4(3): 170-175.

（收稿日期：2013-10-23）

丙氨酰谷氨酰胺注射液的滲透壓約為1 017 mOsm/L，經全合一營養液配伍后，其滲透壓變化較大，降低為678~689 mOsm/L，但配伍后在24 h內滲透壓基本無變化。

2.1.3pH值的變化

丙氨酰谷氨酰胺注射液的pH值約在5.6～6.0范圍內，全合一營養液配伍后，pH值變化不大，升高至6.17，隨放置時間延長，pH值略有下降趨勢，但在24 h內變化不大。

2.1.4細菌內毒素檢查

細菌內毒素試驗按凝膠限量法測定[4]。以總輸液量3 000 ml，10 h內滴完計，本配伍供試品的細菌內毒素限值(L)應為1.0 EU/ml，考慮2倍安全系數，因此將內毒素限值提高至0.5 EU/ml，采用靈敏度為0.125 EU/支的鱟試劑時，MVD= CL/λ=1×0.5/0.125=4倍，式中MVD為最大有效稀釋倍數；L為供試品的細菌內毒素限值；C為供試品溶液的濃度，當L以EU/ml表示時，則C等于1.0 ml/ml；λ為在凝膠法中鱟試劑的標示靈敏度（0.125 EU/ml）。經計算和干擾試驗驗證[4-5]，配伍溶液在稀釋4倍情況下，采用湛江安度斯和湛江博康海洋兩個廠家的鱟試劑測定結果完全一致，均無干擾（表2）。

因此將全合一配伍各個取樣點樣品溶液稀釋4倍后，用靈敏度為0.125 EU/支的鱟試劑進行測定，結果24 h內細菌內毒素均小于0.5 EU/ml（表3）。

2.1.5脂肪乳穩定性

20%中長鏈脂肪乳混合前脂肪顆粒的平均直徑約為259.3 nm，與含有丙氨酰谷氨酰胺的腸外營養液混合后，平均粒徑約為246 nm，D90為366.0 nm（圖2：A），在室溫下放置24 h的粒徑約為259.5 nm，D90為406.1 nm（圖2：B），表明含丙氨酰谷氨酰胺的全合一營養液中，脂肪乳顆粒平均粒徑在24 h內基本穩定，而D90略有增大趨勢。

3討論

唐雙意等[1]曾考察不同配方全合一營養液的穩定性，采用透射電鏡觀察脂肪乳劑顆粒大小及形態，并計算平均粒徑。本文采用激光粒度儀，能更準確地檢測脂肪乳粒的平均粒徑及粒徑分布。

本配伍中應用了20%的中長鏈脂肪乳，為了考察配伍過程中脂肪乳粒徑的變化情況，我們采用粒度分析儀測定脂肪乳粒徑。當被測顆粒粒徑與光波長相比足夠小時可產生瑞利散射，散射光的強度與乳滴體積的平方成正比。在一定的稀釋度下，粒度分布不受粒子的組成及濃度等影響，同時可排除粒子的內干擾及多點散射等干擾[6]。經初步試驗，發現稀釋倍數確實對檢測結果影響非常大。采用倍比稀釋的方法摸索合適的稀釋倍數，結果稀釋10倍時，平均粒徑顯示約為4.3 nm；稀釋20倍時，平均粒徑顯示約為9.0 nm，當稀釋為200倍至300倍時，平均粒徑測定值比較穩定，均顯示約為255 nm，此稀釋倍數下光強指標也在正常范圍內，表明已排除粒子的內干擾及多點散射等干擾。因此，在測定脂肪乳粒徑時，最終采用的稀釋倍數為200倍。

本試驗配制的全合一營養液滲透壓約685 mOsm/L，遠大于人體的血漿滲透壓（約為300 mOsm/L）。何顯力等[7]及張彬等[8]在含丙氨酰谷氨酰胺TPN的應用中均采用中心靜脈插管方式輸入。美國靜脈輸液護理學會（INS）提出持續腐蝕性藥物、腸胃外營養液、pH值低于5或大于9的液體/藥物以及滲透壓大于600 mOsm/L的液體/藥物，不適合經周圍靜脈輸注[9]。但是，目前臨床廣泛使用的“全合一”營養液，含有脂肪乳劑，不僅能夠有效降低溶液滲透壓，還具有一定的保護血管內皮作用[10]。此外，長時間均勻慢速輸注也能夠減少對血管刺激。有報道稱不超過900 mOsm/L滲透壓的靜脈營養液可經周圍靜脈輸注[11]。朱萍等[12]對靜脈輸注全營養混合液方法比較后，認為中心靜脈途徑和周圍靜脈途徑輸注差異無顯著性。血栓性靜脈炎是限制經周圍靜脈輸注的主要技術障礙，在大多數需要胃腸外營養支持的患者，血栓性靜脈炎是使用中心靜脈輸注而不用周圍靜脈輸注的唯一原因[13]。因此，須綜合考慮各項因素，當短期(<1~2周)營養支持或作為部分營養補充，或中心靜脈置管和護理有困難時，可經周圍靜脈輸注；但當長期、全量補充時以選擇中心靜脈途徑輸注為宜[12]。

參考文獻

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（收稿日期：2013-10-23）