Ⅲ期卵巢上皮性癌復發的危險因素研究

周 堯

卵巢癌是女性生殖器官常見腫瘤之一，大約85%～90%為上皮性癌。由于卵巢處在盆腔深部，不易發現早期病變，因此就診時70%的患者已屬晚期，經手術或聯合化療后仍有50%～80%的患者出現病情復發[1-2]。卵巢上皮性癌的5年生存率低，死亡率位居婦科惡性腫瘤的首位。影響卵巢上皮性癌復發的因素很多，通過分析并歸納總結這些因素與卵巢癌復發的關系，以便為制定個體化的治療方案提供參考，從而實現改善預后、延緩復發時間、提高生存率的目標。回顧分析我院2005年1月至2012年2月間收治的80例Ⅲ期卵巢上皮性癌患者的臨床病歷資料，探討各項臨床病理參數以及化療等與卵巢上皮性癌復發的關系，結果現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院收治的Ⅲ期卵巢上皮性癌患者80例，所有患者接受初次腫瘤細胞減滅術及術后全身靜脈聯合化療。年齡33～72歲，平均年齡(50.7±6.2)歲；黏液性癌15例，漿液性癌48例，腺癌17例；低分化(G3)53例，中、高分化(G1、G2)27例；FIGO分期：Ⅲa期7例，Ⅲb 期11例，Ⅲc期62例。根據診斷標準將患者分為復發組26例，未復發組54例。卵巢癌復發診斷標準為下列項中出現2項及以上：①出現胸、腹腔積液；②影像學檢查或體檢發現腫塊；③腫瘤標志物水平升高；④出現不明原因腸梗阻。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 患者均行腫瘤細胞減滅術，范圍包括雙側附件加全子宮加大網膜和(或)闌尾。行3～8個療程的化療，間隔3～4周，采用經靜脈和(或)腹腔聯合給藥方式。化療方案有TC方案(順鉑或卡鉑、紫杉醇)和PC方案(順鉑或卡鉑、環磷酰胺)。

1.2.2 隨訪觀察 術后1年內每月隨訪1次，隨訪內容包括臨床表現，B型超聲檢查、盆腔B超檢查和腫瘤標志物的測定。

1.2.3 指標檢測 術前和術后每月抽取患者空腹靜脈血2 ml，分離血清，使用全自動化學發光免疫分析儀及配套檢測試劑測定CA125。收集患者卵巢腫瘤組織進行石蠟包埋，采用免疫組織化學SP法檢測MMP-2表達，主要試劑為MMP-2鼠抗人的單克隆抗體、DBA顯色液和SP免疫組化試劑盒。

1.3 統計學處理

應用SPSS 16.0統計分析軟件進行處理，計數資料采用χ2檢驗，初步篩選出差異有統計學意義的研究因素，然后納入多因素 Logistic 回歸模型進行多因素分析，并計算各研究因素與并發癥發生的關聯強度(OR值)及其 95%可信區間(CI)，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 單因素分析結果

復發組在腹水腫瘤細胞學、殘留病灶大小、淋巴結清除、術后2個月CA125水平、化療療程、MMP-2表達方面與未復發組比較差異顯著，具有統計學意義，P<0.05。復發組在年齡、FIGO分期、組織學分級、腹腔積液量、術前CA125水平、化療方案、是否行新輔助化療方面與未復發組比較無統計學差異，P>0.05，見表1。

2.2 多因素結果分析

經Logistic多因素回歸分析，腹水腫瘤細胞學呈陽性、殘留病灶≥2 cm、淋巴結清除、術后2個月CA125≥35 U/L、MMP-2陽性表達是影響Ⅲ期卵巢上皮性癌復發的獨立危險因素。根據回歸系數將因素按照對Ⅲ期卵巢上皮性癌復發的影響程度大小進行排序，腹水腫瘤細胞學呈陽性(2.053)>術后2個月CA125≥35 U/L (1.825)>淋巴結清除(1.026)>殘留病灶≥2 cm (0.957)>MMP-2陽性表達(0.922)，見表2。

3 討論

卵巢癌是常見的婦科惡性腫瘤之一，上皮性癌是主要類型。盡管近年來手術技巧、化療方法及支持療法在不斷進步，但是卵巢癌患者的生存率沒有得到提高，復發率也處于較高的水平。許多因素與卵巢上皮性癌存在相關性并影響患者的生存及預后。本研究針對Ⅲ期患者，分析影響卵巢上皮性癌復發的危險因素，實現改善患者預后、降低復發率的目標。

初次術后腫瘤殘余灶大小一直以來被認為是影響復發的重要因素。劉寶蓮等[3]報道術后殘留腫瘤直徑≤2 cm的患者與直徑>2 cm的復發率有顯著性差異，認為殘留腫瘤的大小是造成復發的關鍵。周立香等[4]研究認為晚期上皮性卵巢癌的生存時間可通過理想的腫瘤細胞減滅術得到明顯的延長。本研究單變量分析顯示，復發組殘留病灶≥2 cm的比例為53.8%，未復發組為13.0%，兩組之間的比例差異具有統計學意義(P<0.05)，與文獻報道的相一致。因此應盡量在手術中減小殘留腫瘤到最低水平。王新宇等[5]報道指出腹水可提示盆腔及腹腔內癌細胞的擴散，惡性腹水和腹膜的廣泛播散是卵巢癌惡性程度高的主要原因。本研究復發組的腹水腫瘤細胞陽性率顯著高于未復發組，可見腹水中存在的癌細胞與復發具有一定的相關性。對于淋巴結清除術的治療意義存在一些爭議，許沈華等[6]的研究結果顯示腹主動脈旁及雙側盆腔淋巴結切除可以減少轉移和復發，而Mackay等[7]研究顯示相較于未行系統淋巴結切除患者，系統淋巴結切除對總體生存時間無明顯影響，只是將患者疾病無進展時間延長。本研究結果表明淋巴結是否清除會對復發產生影響。Ⅲ期卵巢上皮性癌屬于化療敏感性腫瘤，因此術后常聯合輔助化療。文獻[8]報道指出術后及時給予6個以上療程的化療可明顯改善預后，降低復發率。本研究復發組化療療程達到6個月的比例明顯低于未復發組，與文獻報道的結果基本一致。

MMP-2是1種蛋白水解酶，可降解細胞外基質，破壞腫瘤細胞侵襲的組織學屏障，在腫瘤的浸潤和轉移中發揮重要作用。Gardner等[9]報道卵巢上皮性癌組織中MMP-2的表達明顯增強，其陽性率顯著高于良性卵巢上皮性癌組織和正常卵巢組織。本研究復發組MMP-2表達陽性率為76.9%，明顯高于未復發組的40.7%(P<0.05)，說明MMP-2陽性表達與復發相關。血清CA125是當前最常用于診斷卵巢癌復發的腫瘤標志物，其水平的持續性升高往往提示卵巢癌的復發。郭娜等[10]研究發現以15kU / L為界值判斷卵巢上皮性癌術后復發，敏感度和特異度分別為74.3%、97.0%，配合影像學檢查可提高敏感性。本研究復發組術后2個月CA125≥35 U/L的比例為50.0%，明顯高于未復發組的9.3%(P<0.05)，可見治療后CA125未降至正常水平會對復發產生影響，CA125含量的降低與腫瘤細胞數量減少是基本保持一致的。

表1 影響Ⅲ期卵巢上皮性癌復發的單因素分析 (例，%)

表2 Ⅲ期卵巢上皮性癌復發的多因素Logistic回歸分析

本研究將單因素分析結果納入Logistic多因素回歸方程進行分析，結果顯示腹水腫瘤細胞學呈陽性、殘留病灶≥2 cm、淋巴結清除、術后2個月CA125≥35 U/L、MMP-2陽性表達是影響Ⅲ期卵巢上皮性癌復發的獨立危險因素。為了降低Ⅲ期卵巢上皮性癌復發，應最大限度地清除病灶和行淋巴結清掃。對于術后CA125、MMP-2水平異常患者應密切觀察，預防復發。

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[4] 周立香，張 虹.Ⅲ期上皮性卵巢癌復發的相關因素分析〔J〕.天津醫藥，2013，41 (1)：41-43.

[5] 王新宇，葉 箐，馮素文，等.血清CA125水平測定在預測卵巢上皮性癌復發和預后中的價值〔J〕.中華婦產科雜志 2010，45 (11)：813-816.

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