不同化療方案用于晚期結直腸癌治療中的療效比較

汪金云 鄧文霞 王躍華

結直腸癌是臨床常見的消化道惡性腫瘤，起病隱匿、早期診斷率低，遠期預后差[1-2]。對于晚期轉移性大腸癌，化療是其標準的治療手段。本實驗對比應用替吉奧和卡培他濱聯合奧沙利鉑對晚期結直腸癌患者的臨床治療情況，并觀察和比較2種方案的近期療效和不良反應。

1 資料與方法

1.1 一般資料

連續選擇從2008 年 2月至 2013 年 10 月來我院診治的晚期結直腸癌患者41例，男性25例，女性16例，年齡 38～84歲，平均年齡(57±12)歲。所有患者均經病理學診斷為腺癌，經胸、腹部增強 CT 檢查證實為肺、肝合并淋巴結轉移，臨床分期均為Ⅳ期。結腸癌23例，直腸癌18例；初治者27例，復治者14例；患者主要表現為肝、肺、腹腔多發性轉移，其中肝轉移26例，肺轉移4例，腹腔淋巴結轉移13例(其中合并肝、腹腔淋巴結轉移2例)。治療前無化療禁忌證，ECOG PS 評分為0～2 分，具有可測量的病灶，預計生存時間≥3個月。所有患者均簽署化療知情同意書。將所有患者隨機分為實驗組(替吉奧聯合奧沙利鉑方案，n=21)和對照組(奧沙利鉑聯合卡培他濱，n=20)。

1.2 治療方法

實驗組：奧沙利鉑100 mg/m2，靜脈滴注，第1天。根據體表面積確定替吉奧，初始劑量：體表面積<1.25 m2，替吉奧膠囊40 mg/次，2次/天；體表面積1.25～1.5 m2，替吉奧膠囊50 mg/次，2次/天；體表面積 >1.5 m2，替吉奧膠囊60 mg/次，2次/天。對照組：奧沙利鉑給藥方法與實驗組相同；卡培他濱2 500 mg/m2。2組藥物均早、晚飯后口服，第1～14天，服用14天后停藥7天；2組均為21天1個周期；每2個周期評價療效，有效患者繼續化療，進展者更換其他方案。化療期間監測血常規、肝腎功能、電解質。針對出現的血液學毒性，必要時給予升白細胞、升血小板及促紅細胞生成治療，出現Ⅳ度血液毒性時暫時停用化療藥物，待緩解后繼續用藥，但不補充停用藥量；每位患者至少化療2個周期。

1.3 評價標準

化療 2 個周期后復查胸部、腹部 CT 增強掃描，以≥10 mm的腫瘤最大徑之和對比基線片評價療效。療效評價采用 RECIST標準，療效分完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)，客觀有效率(ORR)為CR+PR，疾病控制率(DCR)為CR+PR+SD。腫瘤進展時間(TTP) 指化療開始到腫瘤出現進展的時間。不良反應按 WHO 抗癌藥物急性與亞急性不良反應表現及分級標準，分為0～Ⅳ級。

1.4 統計學處理

計數資料采用例數或百分比表示，采用卡方檢驗；所有數據均采用SPSS 17.0統計軟件進行分析。

2 結果

2.1 基線資料比較

2組患者的年齡分別為(56±11)歲、(58±13)歲，差異無統計學意義(χ2=0.261，P=0.827)；在性別、年齡、結腸癌比例、初治者比例及轉移部位等方面，2組差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者的基線資料比較(例，%)

2.2 2組患者的近期療效比較

2組患者治療過程基本順利，無1例患者因特殊情況(如嚴重感染、出血，白細胞嚴重下降藥物無法糾正等)中斷化療，全部患者均可做療效評價。2組均至少化療5個周期，實驗組患者中CR 2例，PR 10例，SD 5例，PD 4例，對照組分別為0，10，5，5例，2組患者的客觀有效率(ORR)、疾病控制率(DCR)和中位進展期(mTTP)比較，差異均無統計學差異(ORR：57.50% vs 50.00%，χ2=0.282，P=0.595；DCR：82.50%vs77.78，χ2=0.180，P=0.671；mTTP：8.7 vs 7.9月，χ2=1.324，P=0.247)。

2.3 2組患者的不良反應比較

多數患者的不良反應發生在第3周期化療后，以Ⅰ、Ⅱ級為主。不良反應有骨髓抑制、胃腸道反應(惡心嘔吐、腹瀉等)、肝腎功能受損、手足綜合征及神經系統毒性等。實驗組血小板減少發生率與手足綜合征發生率均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 2組患者的不良反應比較(例，%)

3 討論

臨床上確診為結直腸癌的患者有 55%～63%已經發生轉移，以肝、肺及腹腔淋巴結轉移為最多，盡管肝、肺轉移病灶可行手術切除，但遠期預后比非手術治療無較大提高，且患者多不愿意接受手術治療，因此化療仍是晚期結直腸癌患者的首選[3-4]。NCCN指南和我國大腸癌診療規范均推薦 FOLFOX、FOLFIRI、CapeOx聯合妥昔單抗或CapeOx聯合依貝伐珠單抗治療方案作為一線治療方案，其中CapeOx方案中包含口服的氟尿嘧啶類藥物卡培他濱。卡培他濱是口服氟尿嘧啶甲氨酸酯劑，可經胸苷磷酸化酶降解為5-FU；替吉奧同為氟尿嘧啶類藥物，其毒性約是氟尿嘧啶1/5，而化療指數為氟尿嘧啶的2～3倍；吉美嘧啶是1種有效的5-FU降解酶抑制劑，可延長5-FU的作用時間；奧替拉西鉀能夠特異性抑制腸道黏膜細胞內乳清酸核糖轉移酶，阻斷5-FU的磷酸化，從而保護腸道黏膜[5-6]。

Hong等[7]對340例結直腸癌患者的Ⅲ期隨機對照臨床試驗得出：應用替吉奧聯合奧沙利鉑(168 例)客觀有效率為48%、中位進展時間為8.9個月(95%CI 7.8～9.4個月)；應用卡培他濱聯合奧沙利鉑(172例)客觀有效率為 35%、中位進展時間為6.4個月(95%CI 6.0 ～7.4個月)；本實驗通過2種方案的對照研究，發現替吉奧聯合奧沙利鉑組的客觀有效率及疾病控制率均有增加的趨勢，且中位進展時間有延長的趨勢，血小板減少發生率與手足綜合征發生率均顯著低于奧沙利鉑聯合卡培他濱方案，與既往研究基本吻合[8]。該研究觀察病例較少，觀察時間不長，可能造成實驗結果(如不良反應)有一定的偏差，但是仍可認定替吉奧聯合奧沙利鉑是晚期結直腸癌化療的一種較好的選擇，但其臨床效果尚需大規模前瞻性臨床試驗進一步探索證實。

[1] Toda Y，Machida N，Boku N.The role of oral furopyrimidines in colorectal cancer treatment-a review〔J〕.Gan To Kagaku Ryoho，2010，37(7)：1198-1202.

[2] 曹桂俠，程朝輝，周冬梅，等.替吉奧聯合奧沙利鉑治療晚期胃癌的臨床觀察〔J〕.腫瘤基礎與臨床，2011，24(1)：27-29.

[3] 謝 猛，馬 福，李洪淵，等.替吉奧聯合奧沙利鉑治療晚期大腸癌的臨床觀察〔J〕.中國癌癥防治雜志，2013，5(2)：159-161.

[4] 支波波，林雨冬，高 遠，等.替吉奧聯合奧沙利鉑治療胃癌伴肝轉移1例報告〔J〕.實用癌癥雜志，2012，27(1)：82.

[5] 陳永昌，安 欣，張 樂，等.奧沙利鉑輔助化療失敗后一線再引入治療晚期結直腸癌的研究〔J〕.中國腫瘤臨床，2012，39(13)：927-931.

[6] 陸紅梅，周魯蓮，劉金菊，等.替吉奧及卡培他濱聯合奧沙利鉑一線治療晚期大腸癌的近期療效比較 [J].腫瘤研究與臨床，2012，24(9)：613-615.

[7] Hong YS，Park YS，Lim HY，et al.S-1 plus oxaliplatin versus capecitabine plus oxaliplatin for first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer：a randomized，noninferiority phase 3 trial〔J〕.Lancet Oncol，2012，13(11)：1125-1132.

[8] 李智強，王小龍.替吉奧膠囊聯合奧沙利鉑治療晚期及復發性大腸癌的療效觀察〔J〕.實用癌癥雜志，2012，27(2)：208.