急性冠脈綜合征合并腎功能不全患者遠期預后研究

余超君,陳忠,馬根山

(1.東南大學附屬中大醫院 心血管內科,江蘇 南京 210009; 2.上海市第六人民醫院心血管內科,上海 200120)

冠心病(coronary artery disease, CAD)是嚴重影響人群健康和生活質量的疾病,其發病率和死亡率逐年增加,目前已成為世界性公共衛生問題[1]。慢性腎臟疾病(chrnic kidney disease, CKD)的發病率近年來也呈快速增長趨勢,最新流行病學調查顯示我國成人中CKD發病率已達10.8%[2]。在CAD人群中有相當大的一部分同時合并有慢性腎功能不全。目前已有大量研究關注合并腎功能不全的急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)患者的臨床治療和遠期預后[3]。有研究提示CKD患者體內存在高氧化應激狀態,發生動脈粥樣硬化和血栓事件的風險顯著升高[4]。低分子肝素、GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑和比伐盧定均能降低血栓事件風險,同時比伐盧定可顯著降低出血風險[5- 6]。

CKD與CAD患者的發病率和死亡率密切相關。CKD往往與高齡、高血壓、糖尿病等冠心病危險因素伴發,也與炎癥反應加劇、內皮功能異常、同型半胱氨酸血癥、凝血因子激活等冠脈病變的共同機制有關[7]。心臟和腎臟局部組織的腎素- 血管緊張素- 醛固酮系統激活也是導致臟器損害的關鍵因素,是當前研究熱點之一[8]。ACS合并腎功能不全的患者作為冠心病的特殊人群,在臨床上并不少見。ACS是慢性腎功能不全患者常見的合并癥及死亡原因,而且隨著人口老齡化進程的加速,ACS患者合并腎功能不全的發病率增高。研究ACS合并腎功能不全患者的臨床特征及預后對指導臨床工作有重大意義。本研究對390例合并或不合并CKD的ACS患者進行回顧性研究,分析患者的基本臨床特征并進行12～36個月的隨訪,探討影響ACS合并CKD患者預后的因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月至2011年12月在東南大學附屬中大醫院住院治療的390例接受冠狀動脈造影檢查的ACS患者,共分為急性ST段抬高心肌梗死(ST elevated myocardial infarction, STEMI)患者組和不穩定心絞痛(unstable angina, UA)/非ST段抬高心肌梗死(non ST elevated myocardial infarction, non- STEMI)患者組。每組根據腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)分為eGFR 正常組[eGFR≥90 ml·min-1·(1.73 m)-2]和eGFR降低組[eGFR<90 ml·min-1·(1.73 m)-2]兩個亞組。eGFR根據MDRD公式計算得出。分析各組患者基本臨床資料并進行12～36個月隨訪。本研究經中大醫院倫理委員會批準,所有入選患者均簽署知情同意書。

1.2 隨訪終點

嚴重心血管不良事件(major adverse cardiovascular events, MACEs)作為隨訪終點,包括心源性死亡、急性心肌梗死、支架內再狹窄、卒中以及出血。心源性死亡包括已知原因的心源性猝死以及其他任何原因不明的猝死。急性心肌梗死參照第3版心肌梗死全球統一定義[9]。支架內再狹窄定義為冠脈造影確定的支架內冠脈狹窄≥50%。卒中定義為伴有神經功能喪失的缺血性和出血性腦卒中。出血標準參照心肌梗死溶栓治療(thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)出血定義[10]。所有隨訪通過查閱醫療記錄和電話隨訪形式完成。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 各組患者的一般臨床資料

390例ACS患者中,STEMI組171例,UA/non-STEMI組219例。STEMI組中eGFR正常者108例,eGFR降低者63例。UA/non- STEMI組中eGFR正常者140例,eGFR降低者79例。各組患者一般臨床資料和治療情況見表1。

2.2 隨訪結果

2.2.1 STEMI組隨訪結果 eGFR正常患者中共有34例出現MACEs事件,eGFR降低患者中共有26例出現MACEs事件(HR 1.426,95%CI為0.855～2.378,P=0.174)。兩亞組遠期MACEs事件發生風險無統計學差異(P=0.065),但eGFR降低亞組MACEs事件發生呈現明顯上升趨勢(圖1)。

表1患者的一般臨床資料

Tab1Basicclinicalcharactersofallpatients

臨床資料STEMI組(n=171)UA/non-STEMI組(n=219)eGFR正常組(n=108)eGFR降低組 (n=63) P值 eGFR正常組(n=140)eGFR降低組 (n=79) P值 性別(男∶女)/例80∶2846∶170.88094∶4657∶220.442年齡/歲65±1366±120.53368±1067±110.484肌鈣蛋白I/ng·mL-125.6±3.117.7±3.20.1052.4±0.63.1±1.40.590白細胞/×109·L-19.38±3.648.50±3.010.1067.08±2.667.43±2.650.350總膽固醇/mmol·L-14.46±1.064.36±0.950.5524.40±1.164.50±1.130.526甘油三酯/mmol·L-11.38±0.711.64±1.280.0921.40±0.711.48±0.920.473低密度脂蛋白/mmol·L-12.83±0.852.81±0.760.8602.71±1.002.80±1.000.488高密度脂蛋白/mmol·L-11.05±0.271.04±0.250.8881.15±0.341.12±0.280.500eGFR/ml·min-1·(1.73 m)-2114±1974±14<0.001118±2267±16<0.001吸煙/例30(27.8)17(27.0)0.91125(17.9)23(29.1)0.053高血壓病/例72(66.7)43(68.3)0.831110(78.6)58(73.4)0.386糖尿病/例24(22.2)13(20.6)0.80842(30.0)11(13.9)0.008冠脈狹窄部位/例 左主干8(7.4)4(6.3)0.79420(14.3)2(2.5)0.005 左前降支95(88.0)53(84.1)0.478119(85.0)69(87.3)0.633 左回旋支66(61.1)36(57.1)0.61079(56.4)36(45.6)0.122 右冠狀動脈75(69.4)51(81.0)0.09982(58.6)40(50.6)0.256 PCI治療105(97.2)62(98.4)0.619108(77.1)53(67.1)0.105用藥情況/例 阿司匹林108(100)63(100)/138(98.6)78(98.7)0.625 倍他樂克88(81.5)53(84.1)0.66193(66.4)54(68.4)0.771 ACEI/ARB66(61.1)43(68.3)0.34987(62.1)42(53.2)0.195 他汀106(98.1)62(98.4)0.899137(97.9)75(94.9)0.238 鈣拮抗劑13(12.0)13(20.6)0.13138(27.1)26(32.9)0.921 低分子肝素104(96.3)62(98.4)0.428106(75.7)53(67.1)0.169 氯吡格雷104(96.3)62(98.4)0.428107(76.4)56(70.9)0.367 硝酸酯類48(44.4)29(46.0)0.84163(45.0)23(29.1)0.021

注：括號內為百分率

圖1STEMI兩亞組遠期MACEs事件發生風險的KM生存分析

Fig1CumulativehazardofMACEsanalyzedbyKaplan-Meiersurvivalanalysis

2.2.2 UA/non- STEMI組隨訪結果 eGFR正常患者中共有41例出現MACEs事件,eGFR降低患者中共有18例出現MACEs事件(HR 0.836, 95%CI為0.480～1.455,P=0.526)。兩亞組遠期MACEs事件發生風險無統計學差異(P=0.522)(圖2)。

圖2UA/non-STEMI兩亞組遠期MACEs事件發生風險的KM生存分析

Fig2CumulativehazardofMACEsanalyzedbyKaplan-Meiersurvivalanalysis

3 討 論

ACS合并腎功能不全是臨床上常見疾病。由于多數藥物需要經過腎臟代謝,所以對于腎功能不全的ACS患者,用藥較腎功能正常者禁忌較多。研究顯示合并CKD的STEMI患者,很大一部分比例未能接受指南推薦的規范治療[11]。同時腎功能不全患者高氧化應激狀態會顯著降低ACS患者遠期生存質量,縮短生存時間。有研究提示即使在無CKD的患者中,eGFR仍是遠期MACEs事件的獨立預測因子[12],可見腎功能狀況對ACS患者的預后至關重要。

長期CKD病史與ACS患者的預后直接相關。在接受PCI治療的冠心病患者中,合并有CKD的患者遠期發生貧血的風險較無CKD的患者顯著升高[13]。同時無論是植入金屬裸支架和藥物涂層支架,合并CKD患者遠期死亡率都較無CKD患者為高[14]。對于接受冠脈搭橋術的CAD患者,合并腎功能不全者術后30 d的死亡率顯著升高,而對于接受PCI治療的患者,無論使用金屬裸支架和藥物涂層支架,需再次血運重建的風險同樣顯著增加[15]。接受冠脈搭橋治療的合并腎功能不全的冠心病患者,遠期發生出血性和缺血性卒中的風險大大升高[16]。此外,合并CKD的冠心病患者的體重指數(BMI)同樣影響遠期預后,高BMI患者遠期死亡率較BMI正常者顯著升高[17]。而既往研究已證實硝酸酯類藥物的使用對冠心病患者的遠期預后無影響,并不能改善遠期生存率。我們的研究同樣提示在病變血管情況和治療方式無差異的情況下,eGFR<90 ml·min-1·(1.73 m)-2的STEMI患者遠期發生MACEs事件的風險呈現明顯上升趨勢。但在UA/non- STEMI組中,兩亞組的MACEs事件發生率沒有觀察到統計學差異,可能原因為兩亞組間糖尿病患病率不同,eGFR正常患者中糖尿病患病率較eGFR降低患者高,可能對結果造成偏倚。

CKD患者體內往往存在高氧化應激狀態[18- 19]。高氧化應激狀態下產生的氧自由基會造成線粒體功能不全,進而損傷內皮細胞功能,導致內皮功能不全[20- 21],增加發生缺血性事件的風險[22]。此外CKD往往會造成冠心病危險因素增加,加重冠脈病變程度,造成預后不良[23]。我們的研究提示在腎功能受損的ACS患者遠期缺血性和出血性卒中的發生率較腎功能正常的患者升高,這與既往研究結果相符,提示腎功能不全會嚴重影響ACS患者遠期生活質量,導致其死亡率和不良事件發生率升高。

本研究的不足點在于樣本例數仍偏少,隨訪時間較短,沒有通過計算積分判斷ACS患者冠脈病變的嚴重程度,此外亞組間樣本例數相對不均衡,可能會對結果造成一定的偏倚。在今后的研究中會進一步擴大樣本量和延長隨訪時間,盡可能減少偏倚。

[1] HE J,GU D,WU X,et al.Major causes of death among men and women in China[J].N Engl J Med,2005,353(11):1124- 1134.

[2] ZHANG L,WANG F,WANG L,et al.Prevalence of chronic kidney disease in China:a cross- sectional survey[J].Lancet,2012,379(9818):815- 822.

[3] GRAND’MAISON A,CHAREST A F,GEERTS W H.Antic0agulant use in patients with chronic renal impairment[J].Am J Cardiovasc Drugs,2005(5):291- 305.

[4] EZEKOWITZ J,MCALISTER F A,HUMPHRIES K H,et al.The association among renal insufficiency,pharmacotherapy,and outcomes in 6,427 patients with heart failureand coronary artery disease[J].J Am Coll Cardiol,2004,44(8):1587- 1592.

[5] MEHRAN R,NIKOLSKY E,LANSKY A J,et al.Impact of chronic kidney disease on early(30- day)and late(1- year) outcomes of patients with acute coronary syndromes treated with alternative antithrombotic treatment strategies:an ACUITY(Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage strategy) substudy[J].JACC Cardiovasc Interv,2009,2(8):748- 757.

[6] SAGRIPANTI A,COZZA V,BAICCHI U,et al.Increased thrombin generation in patients with chronic renal failure[J].Int J Clin Lab Res,1997,27(1):72- 75.

[7] POULIKAKOS D,BANERJEE D,MALIK M.Risk of sudden cardiac death in chronic kidney disease[J].J Cardiovasc Electrophysiol,2013[Epub ahead of print].

[8] KOUSHOLT B S.Natriuretic peptides as therapy in cardiac ischaemia/reperfusion[J].Dan Med J,2012,59(6):B4469.

[9] STEG P G,JAMES S K,ATAR D,et al.Third universal definition of myocardial infarction[J].Eur Heart J,2012,80(12):777- 786.

[10] HOCHHOLZER W,WIVIOTT S D,ANTMAN E M,et al.Predictors of bleeding and time dependence of association of bleeding with mortality:insights from the Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition With Prasugrel- Thrombolysis in Myocardial Infarction 38(TRITON- TIMI 38)[J].Circulation,2011,123(23):2681- 2689.

[11] BLICHER T M,HOMMEL K,OLESEN J B,et al.Less use of standard guideline- based treatment of myocardial infarction in patients with chronic kidney disease：a Danish nation- wide cohort study[J].Eur Heart J,2013,34(37):2916- 2923.

[12] ARBEL Y,HALKIN A,FINKELSTEIN A,et al.Impact of estimated glomerular filtration rate on vascular disease extent and adverse cardiovascular events inpatients without chronic kidney disease[J].Can J Cardiol,2013,29(11):1374- 1381.

[13] KITAI Y,OZASA N,MORIMOTO T,et al.Prognostic implications of anemia with or without chronic kidney disease in patients undergoing elective percutaneous coronary intervention[J].Int J Cardiol,2013,168(6):5221- 5228.

[14] WANITSCHEK M,PFISTERER M,HVELPLUND A,et al.Long- term benefits and risks of drug- eluting compared to bare- metal stents in patients with versus without chronic kidney disease[J].Int J Cardiol,2013,168(3):2381- 2388.

[15] DEO S V,SHAH I K,DUNLAY S M,et al.Myocardial revascularization in renal dysfunction：a systematic review and meta- analysis[J].Heart Lung Circ,2013,22(10):827- 835.

[16] HOLZMANN M J,AHLBCK E,JEPPSSON A,et al.Renal dysfunction and long- term risk of ischemic and hemorrhagic stroke following coronary artery by pass grafting[J].Int J Cardiol,2013,168(2):1137- 1142.

[17] LI Y H,LIN G M,LIN C L,et al.Relation of estimated glomerular filtration rate and body mass index to mortality in non- dialysis patients with coronary artery disease：a report from the ET- CHD registry,1997- 2003[J].J Cardiol,2013,62(3):144- 150.

[19] 智宏,任利群,馬根山,等.冠心病合并代謝綜合征者炎癥因子水平與冠脈病變程度的研究[J].東南大學學報:醫學版,2009,28(1)：10- 12.

[20] ZHANG S,ZHAO Y,XU M,et al.FoxO3a modulates hypoxia stress induced oxidative stress and apoptosis in cardiac microvascular endothelial cells[J].PLoS One,2013,8(11):e80342.

[21] 張靜梅,黃愛軍,凌立君.曲美他嗪治療冠心病患者內皮細胞損傷的臨床研究[J].東南大學學報:醫學版,2010,29(1)：93- 95.

[22] MATSUZAWA Y,SUGIYAMA S,SUMIDA H,et al.Peripheral endothelial function and cardiovascular events in high- risk patients[J].J Am Heart Assoc，2013，2(6):e000426.

[23] IYER H,ABRAHAM G,REDDY Y N,et al.Risk factors of chronic kidney disease influencing cardiac calcification[J].Saudi J Kidney Dis Transpl,2013,24(6):1189- 1194.