睡眠結(jié)構(gòu)及氧化應(yīng)激與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者認(rèn)知障礙的關(guān)系

李龍，余勤，張佳賓，陳明

(蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 1.呼吸科，2.核醫(yī)學(xué)科，甘肅 蘭州 730000)

神經(jīng)精神損害為阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)的主要并發(fā)癥之一，也是引起成人癡呆的病因之一，而氧化應(yīng)激與神經(jīng)系統(tǒng)損傷之間的研究越來越受到重視。丙二醛(MDA)是一種脂質(zhì)過氧化物，其含量可直接反映機(jī)體內(nèi)脂質(zhì)過氧化的程度和間接反映細(xì)胞損傷的程度；超氧化物歧化酶(SOD)的作用是清除過多的氧自由基，防止組織器官受到自由基的損傷。因此我們推測(cè)SOD和MDA水平的異常，可能是OSAHS患者認(rèn)知功能障礙的分子機(jī)制，目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究較少。本研究通過對(duì)OSAHS患者血清SOD及MDA濃度與認(rèn)知障礙、夜間血氧飽和度等缺氧指標(biāo)間關(guān)系的研究，闡述SOD及MDA濃度變化在OSAHS患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生中的生物學(xué)作用，并為采取有效措施防治OSAHS的神經(jīng)精神損害提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

OSAHS組為2009年12月至2012年6月在我院經(jīng)多導(dǎo)睡眠圖(PSG)確診的OSAHS患者28例，年齡37～70歲，平均(47.43±5.32)歲，平均受教育時(shí)間(6.9±2.2)年，體重指數(shù)(BMI)(28.13±2.56)kg·m-2。選取年齡、平均受教育時(shí)間、體重相匹配，無明顯打鼾史，PSG監(jiān)測(cè)無睡眠呼吸暫停綜合征(SAS)存在，無缺氧、慢性支氣管炎及心臟病病史的健康者16例作為對(duì)照組，年齡37～68歲，平均(42.30±9.34)歲，平均受教育時(shí)間(7.4±3.2)年，BMI(26.22±3.40)kg·m-2。兩組年齡、受教育時(shí)間、BMI具有可比性(P>0.05)。

1.2 OSAHS診斷標(biāo)準(zhǔn)

7 h睡眠中呼吸暫停總數(shù)≥30次或睡眠呼吸紊亂指數(shù)(RDI)≥5，每次呼吸暫停時(shí)間≥10 s。

1.3 PSG

采用美國(guó)偉康公司(Respironic Inc，USA)Polywin多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。連續(xù)監(jiān)測(cè)7 h以上，數(shù)據(jù)自動(dòng)存儲(chǔ)，微機(jī)回放打印結(jié)果。主要觀察缺氧指標(biāo)有：Ⅰ+Ⅱ期睡眠占總睡眠時(shí)間百分比(簡(jiǎn)稱Ⅰ+Ⅱ期%)、Ⅲ+Ⅳ期睡眠占總睡眠時(shí)間百分比(簡(jiǎn)稱Ⅲ+Ⅳ期%)、快動(dòng)眼睡眠占總睡眠時(shí)間百分比(REM%)、最低血氧飽和度、最長(zhǎng)暫停時(shí)間、指端SaO2<80%占總睡眠時(shí)間百分比(SIT 80%)、睡眠呼吸暫停低通氣紊亂指數(shù)(AHI)。

1.4 檢驗(yàn)方法

清晨空腹抽取兩組研究對(duì)象肘靜脈血3 ml于抗凝試管中， 1 h內(nèi)置2 000 r·min-1低速離心機(jī)離心10 min，血清置-20 ℃冰箱中冷凍保存。采用南京建成生物工程公司提供的試劑盒，嚴(yán)格按照試劑盒說明要求測(cè)量血清SOD和MDA的濃度，各項(xiàng)指標(biāo)均有室內(nèi)質(zhì)控作為質(zhì)量保證。

1.5 認(rèn)知功能評(píng)判

采用蒙特利爾認(rèn)識(shí)評(píng)估(MoCA)評(píng)分檢測(cè)認(rèn)知功能。先測(cè)出各部分的原始分，再把各項(xiàng)得分相加即為總分，如果受教育年限≤12年則加1分，最高分為30分，≥26分屬于正常。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 OSAHS組與對(duì)照組間MDA、SOD濃度與認(rèn)知功能的比較

OSAHS組MDA濃度明顯高于對(duì)照組[(4.25±0.21) mmol·L-1vs(3.36±0.34) mmol·L-1，P<0.01]，SOD濃度明顯低于對(duì)照組[(90.23±3.78) mmol·L-1vs(133.24±4.54) mmol·L-1，P<0.01]。OSAHS組認(rèn)知能力總分及其亞項(xiàng)延遲回憶、計(jì)算力、詞語(yǔ)流暢性得分均顯著低于對(duì)照組(均P<0.01)，兩組定向力和視結(jié)構(gòu)技能之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 OSAHS患者血清MDA濃度與缺氧指標(biāo)以及記憶分?jǐn)?shù)之間的關(guān)系

OSAHS患者血清MDA濃度與SIT80%呈顯著正相關(guān)(r=0.611，P<0.01)；與認(rèn)知能力總分及其亞項(xiàng)延遲回憶力、計(jì)算力、詞語(yǔ)流暢性呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.522，P<0.05；r=-0.432，P<0.05；r=-0.646，P<0.01；r=-0.612，P<0.01)，與定向力、視結(jié)構(gòu)技能均無顯著相關(guān)性(P>0.05)。見表2。

表1兩組間認(rèn)知功能各亞項(xiàng)得分及總分比較

組 別視結(jié)構(gòu)技能延遲記憶計(jì)算力定向力詞語(yǔ)流暢性總 分OSAHS組(n=28)3.78±0.433.67±0.30a1.94±0.54a7.72±0.460.69±0.43a24.56±2.76a對(duì)照組(n=16)3.88±0.344.12±0.542.56±0.517.88±0.340.87±0.4826.78±2.42

a 與對(duì)照組相比，P<0.01

表2OSAHS組SOD及MDA與睡眠指標(biāo)及認(rèn)知功能相關(guān)性分析(r值)

指標(biāo)r值Ⅰ+Ⅱ期%Ⅲ+Ⅳ期%REM期%最低血氧飽和度最長(zhǎng)暫停時(shí)間SIT80%AHI視結(jié)構(gòu)技能延遲記憶計(jì)算力定向力詞語(yǔ)流暢性認(rèn)知功能總分MDA 0.4320.3330.3640.2150.2120.6110.422-0.255-0.432-0.646-0.211-0.612-0.522SOD0.4550.4020.3950.2560.233-0.577-0.4100.2380.4120.6280.2320.5870.485P值<0.05<0.05<0.05>0.05>0.05<0.01<0.05>0.05<0.05<0.05>0.05<0.05<0.05

2.3 OSAHS患者血清SOD濃度與缺氧指標(biāo)以及記憶分?jǐn)?shù)之間的關(guān)系

OSAHS患者血清SOD濃度與SIT80%呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.577，P<0.05)；與認(rèn)知能力總分及其亞項(xiàng)延遲回憶力、計(jì)算力、詞語(yǔ)流暢性呈顯著正相關(guān)(r=0.485，P<0.05；r=0.412，P<0.05；r=0.628，P<0.01；r=0.587，P<0.01)，與定向力、視結(jié)構(gòu)技能均無顯著相關(guān)性(P>0.05)。見表2。

3 討 論

OSAHS是臨床上常見的睡眠障礙綜合征，發(fā)生率為4%，神經(jīng)精神損害是其主要并發(fā)癥之一，認(rèn)知障礙是其累及神經(jīng)系統(tǒng)的一個(gè)常見表現(xiàn)。MoCA是Nasreddine等[1]研制的輕度認(rèn)知障礙篩查工具，敏感性為0.90，特異性為0.87。本研究顯示，OSAHS患者認(rèn)知能力總得分及其亞項(xiàng)延遲回憶、計(jì)算力、詞語(yǔ)流暢性得分較對(duì)照組顯著降低，提示OSAHS患者認(rèn)知功能受損。

氧化應(yīng)激是指體內(nèi)生成的氧自由基等超過了機(jī)體內(nèi)源性抗氧化能力的代償而引起組織氧化損傷的過程，尤其在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中起重要作用[2-3]。另外，氧自由基還可引起神經(jīng)原纖維纏結(jié)[4-5]，損傷神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)[6]，是引起阿爾茲海默病的重要原因。因此，推測(cè)OSAHS引起的缺血性認(rèn)知障礙與氧化應(yīng)激可能有密切的關(guān)系。自由基氧化反應(yīng)的終產(chǎn)物MDA和代表性抗氧化酶SOD是氧化應(yīng)激反應(yīng)的重要指標(biāo)。

為進(jìn)一步揭示OSAHS患者認(rèn)知功能受損的生化機(jī)制，我們測(cè)定了OSAHS組和對(duì)照組的MDA和SOD濃度，結(jié)果表明，OSAHS組 MDA濃度顯著高于對(duì)照組，SOD濃度顯著低于對(duì)照組。為了解上述氧化應(yīng)激產(chǎn)物濃度改變的原因，我們分析了MDA及SOD與缺氧程度及睡眠紊亂之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激產(chǎn)物濃度改變與睡眠結(jié)構(gòu)和SIT80%呈相關(guān)性。根據(jù)已有研究，可認(rèn)為呼吸暫停引起的主要后果就是低氧血癥、高碳酸血癥和pH值失代償，類似于缺血再灌注，可引起氧化應(yīng)激[7]，同時(shí)OSAHS 患者總睡眠時(shí)間減少，睡眠片段、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，Ⅰ、Ⅱ期淺睡眠明顯增多， Ⅲ、Ⅳ期深睡眠和REM 期睡眠明顯縮短， 睡眠剝奪后可通過自由基(如MDA)產(chǎn)生過多[8]、細(xì)胞抗氧化能力降低(如SOD 下降)途徑[9]及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑引起氧化應(yīng)激[10]。

進(jìn)一步分析還顯示，OSAHS組MDA濃度升高與延遲回憶力、計(jì)算力、詞語(yǔ)流暢性呈顯著負(fù)相關(guān)，即MDA水平越高，記憶分?jǐn)?shù)得分越低。而SOD水平下降與延遲回憶力、計(jì)算力、詞語(yǔ)流暢性呈顯著正相關(guān)，即SOD水平越低，記憶分?jǐn)?shù)得分越低。綜合以上結(jié)果，可以推測(cè)低氧血癥和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激產(chǎn)生大量自由基MDA，同時(shí)損傷抗氧化酶SOD，而腦是MDA最易侵襲的靶器官，氧化產(chǎn)生的MDA引起退行性病變和細(xì)胞凋亡[11]。結(jié)果提示抗氧化及改善睡眠結(jié)構(gòu)治療有可能改善OSAHS患者的認(rèn)知功能減退。

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