三維適形放療不同聯合方式治療中晚期食管癌的對比研究

蔡君東，劉晶，曾淑超，崔燕利，李靜海，王瑞芳

(1.河北省承德市第三醫院腫瘤科，河北承德 067000;2.河北省承德市婦幼保健院，河北承德 067000;3.河北省平泉縣黨壩中心衛生院，河北平泉 067500;4.河北省承德市雙灤區醫院，河北 承德 067000;5.北京市通州區263醫院，北京 100000)

食管癌是高發的消化道惡性腫瘤，也是危害我國民眾健康最為嚴重的惡性腫瘤之一，大多數患者在確診時已是中晚期，無法行根治性手術治療，主要采用放射治療。食管癌單純放療的患者生存率不高，5年生存率僅為14%，失敗的主要原因為局部復發，其次是遠處轉移。為了提高食管癌患者的遠期生存率和改善其生活質量，綜合治療方案越來越多地被應用。作者對90例經病理證實的中晚期食管癌患者分別采用單純三維適形放療(three dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT)，放療聯合化療或放療聯合化、熱療治療的結果進行總結，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2010年1月至2012年4月收治的中晚期食管癌患者90例，均為經病理學確診、無手術適應證、無遠處轉移的初治病人;其中鱗癌81例，腺癌7例，小細胞癌2例;男66例，女24例;年齡44～80歲，中位年齡62歲;病變長度均＞3 cm，均有影像學(CT、食管造影片和胃鏡)可測量的腫瘤病灶;KPS評分＞70分;無穿孔及出血征象;能進半流質以上飲食;無放、化療禁忌證;預計生存期超過3個月;患者知情同意，并簽署同意書。用隨機數字表法分為單純放療組、放化療組、放化熱療組3組各30例。3組患者臨床資料比較差異無統計學意義(P＞0.05)。

1.2 治療方法

1.2.1 3D-CRT 所有患者均仰臥位，熱塑體模固定，螺旋CT行薄層增強掃描(部分病例因過敏等原因未行增強掃描)，層厚3～5 mm，自環狀軟骨至腹腔干，頸段病變還需包括全頸，掃描圖像傳至三維治療計劃系統(TPS)，由放療科醫師勾畫靶區和正常器官(包括雙肺、心臟、肝臟、相應部位脊髓)。食管壁厚度≥5 mm為異常病變，同時參考食管造影片、既往食管CT、食管鏡檢查，勾畫大體腫瘤靶區(gross tumor volume，GTV)，包含食管腫塊和轉移淋巴結;GTV上下方向均外放3～5 cm，前后左右方向(四周)均外放0.8～1.0 cm為臨床靶區(CTV);在 CTV基礎上各外放0.5 cm為計劃靶區(PTV)。由物理師設計治療計劃，一般設3～5個共面野，95%等劑量線包裹100%CTV體積，90%等劑量線包裹100%PTV體積，以90%等劑量線作為處方劑量參考點，靶區劑量60～70 Gy，每次2.0 Gy，每周5次，持續6～7周。正常組織限制劑量:(1)肺劑量:平均劑量雙肺V20≤30%。(2)脊髓劑量:0體積劑量≥45 Gy。(3)心臟V40≤40% ～50%。經確認計劃并校位，校位后實施治療計劃。

1.2.2 化療 放化療組和放化熱療組患者于放療之日起予奈達鉑(NDP)30 mg·m-2溶于500 ml生理鹽水靜脈滴注(時間大于1 h)，每周1次，共6次。化療前予5-羥色胺受體拮抗劑預防嘔吐。

1.2.3 體外高頻熱療 放化熱療組治療期間加用高頻熱療，熱療機采用ZD-2001體外電場熱療機，頻率為13.56 MHz，電容式無創加熱，治療功率500～800 W，極板直徑25～30 cm，每周2次，溫度42.0～42.9℃，每次加熱1 h，共12次，每次加熱時連續記錄溫度及功率曲線。

1.2.4 觀察治療反應及處理 治療期間所有患者監測血常規每周1次，白細胞低于3.0×109L-1、血小板低于50×109L-1者予粒細胞集落刺激因子、重組人白介素-1治療(距奈達鉑使用前、結束后至少24 h)，出現Ⅱ度及以上血小板減少癥、Ⅱ度以上粒細胞減少癥者停用放化療;對Ⅱ級及以上放射性食管炎進食疼痛患者予對癥輸液治療，出現肝功能損害者予口服或靜脈使用保肝藥物，出現腎功能損害者予靜脈使用改善腎臟微循環藥物。

1.3 毒性評價

每周檢測血常規、肝腎功能。按照急性放射損傷分級標準(RTOG)評價急性不良反應。

1.4 療效判定標準

以食管癌患者治療結束后3個月的食管造影片及CT結果為判定依據，按WHO實體腫瘤近期療效的分級標準判定。完全緩解(CR):所見腫瘤病變完全消失并至少維持4周以上;部分緩解(PR):腫瘤病灶的最大直徑及最大垂直徑的乘積減少50%以上，維持4周以上，無新病灶出現;無變化(NC):腫瘤病灶的最大直徑及最大垂直徑的乘積減少50%以下或增大25.0%以下，無新病灶出現;病變進展(PD):病變兩徑乘積增大超過25%。

1.5 隨訪

患者完成治療后，每3個月隨訪1次，隨訪至1年。

1.6 統計學處理

采用SPSS 13.0軟件包進行數據統計學處理和分析。用直接法計算生存率，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 近期療效

本研究中全部患者均按計劃完成治療，并可評價療效。3組有效率比較差異有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

2.2 1年生存率比較

3組患者均隨訪1年以上，無失訪病例。單純放療組1年生存率為50%(15/30)，放化療組為66.7%(20/30)，放化熱療組為86.7%(26/30)，3組比較差異有統計學意義(P＜0.05)。

2.3 毒副反應

3組毒副反應以皮膚反應、放射性食管炎最為常見。皮膚反應發生率100%，主要為Ⅰ度，無Ⅲ～Ⅳ度反應，3組間比較差異無統計學意義(P＞0.05);放射性食管炎、放射性肺炎、骨髓抑制發生率單純放療組明顯低于放化療組及放化熱療組(P＜0.05)，而放化療組與放化熱療組間差異無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2 3組毒副反應發生情況比較例

3 討 論

我國是食管癌的高發國，每年平均死亡15萬人，位列全部惡性腫瘤死亡的第4位。食管癌的治療手段主要為手術、放療、化療三大療法。目前，任何單一治療方式都難以大幅度提高食管癌的療效。在過去25年，食管癌總生存率沒有明顯提高。

放療是中晚期食管癌治療主要手段，早期患者單純放療的5年生存率可達到20% ～73%，中晚期患者單純放療的5年生存率僅7% ～15%［1］。隨著放療技術的發展，食管癌的放療已到3D-CRT階段，采用3DCRT技術能夠給予腫瘤靶區均勻的劑量分布，并使周圍正常組織得到保護;還可使靶區劑量得到較好的劑量分布，定位與照射準確，從而使局部控制率得以提高，可能有助于提高患者生存率［2］。

化療是食管癌綜合治療的一個重要組成部分，對不能手術的中晚期食管癌患者，化療聯合放療顯示出更好的療效。NDP即順-甘醇酸二氨合鉑，是日本鹽野義制藥公司開發的一個新型第2代有機鉑類抗腫瘤藥，1995年6月已在日本獲準上市［3］。NDP抗癌作用機制與DDP相似，直接破壞DNA復制并增加乏氧細胞的敏感性，抑制亞致死性損傷的修復和潛在性損傷的修復［4-6］。Sasaoka等［7］研究表明，NDP 每周同步放化療治療食管癌安全、有效，胃腸道反應和腎臟毒性較低，患者耐受性較好。Kanzawa等［8］研究表明，NDP單用對放療有增敏作用。

近年來對中晚期食管癌患者的治療，以放化療聯合的綜合治療為主［9-10］，并且療效明顯優于單純放療。其價值在多項臨床試驗中得到了肯定。Wong等［11］的一項Meta分析結果認為，同期放化療能提高食管癌患者總生存期、無瘤生存期及局控率。根治性放化療與傳統手術切除比較，食管鱗癌的總生存率及無瘤生存率差異無統計學意義，更肯定了根治性放化療在食管鱗癌治療中的地位。同期化放療治療食管癌具有保留器官、提高患者生活質量的優點，較單純放療降低了局部復發率，延長了生存期，目前同期放化療已成為美國和歐洲等國家的局部非手術治療食管鱗癌的標準方案。同期放化療的綜合治療手段為中晚期食管癌的首選模式［12］。

熱療(hyperthermia)的臨床應用始于20世紀80年代，主要是熱療單獨或與放療、化療聯合治療惡性腫瘤。熱療作為放療的一種增效手段已逐漸被人們所認識并被應用于臨床治療中，研究結果也顯示放療聯合熱療能夠獲得較非聯合熱療組更好的療效，聯合熱療后食管癌的局部控制率及患者生存率均得到提高。熱療與化療藥物可發揮協同抗腫瘤作用。戴兵［13］報道了熱療聯合化療對中晚期食管癌的近期療效，熱療化療組的CR、PR分別為10.8%和40.5%，明顯優于對照組，差異有統計學意義;1年生存率為74.1%，亦明顯高于對照組的42.1%。

將放療、化療、熱療聯合治療中晚期食管癌，療效進一步提高。侯秉森等［14］報道對食管癌的三聯治療和常規放療前瞻性隨機研究，三聯治療組的1、3和5年生存率分別為93.0%、40.41%和31.61%，明顯高于對照組。童乾綱等［15］對70例中晚期食管癌進行食管腔內熱療聯合放化療與單純放化療療效的前瞻性研究，結果近期療效:完全緩解率三聯組為79.4%，對照組為44.4%。米登海等［16］通過對篩選出的10篇論文進行Meta分析，結果顯示:放化熱療組的生存率、局部控制率、完全緩解率、總有效率均高于放化療組，差異均有統計學意義，且提示熱療能相對降低化放療的不良反應，提高臨床治療的安全性。

本研究中總有效率單純放療組為46.7%，放化療組為63.3%，放化熱療組為86.7%，3組比較差異有統計學意義(P＜0.05)。1年生存率單純放療組為50%，放化療組為66.7%，放化熱療組為86.7%，3組比較差異亦有統計學意義(P＜0.05)。放化熱療組的療效與毛利峰等［17］、尤傳文等［18］報道相似。放射性食管炎、放射性肺炎、骨髓抑制發生率單純放療組明顯低于放化療組及放化熱療組(P＜0.05)，放化療組與放化熱療組間差異無統計學意義(P＞0.05)。以上研究數據及相關文獻報道說明，中晚期食管癌同步放化療療效優于單純放療，熱療的介入使得食管癌治療的有效率及生存率均得到明顯提高。

綜上所述，3D-CRT、周劑量NDP增敏、體外高頻熱療相結合治療中晚期食管癌，有效率和生存率進一步提高，毒副反應可耐受，應用方便，值得臨床進一步推廣。

［1］劉寬榮，裴中勝.672例食管癌放療的遠期療效分析［J］.中華放射腫瘤學雜志，2007，16(5):328-329.

［2］張瑾熔，阿衣古麗·卡力，阿合力·那斯肉拉.三維適形放射治療食管癌預后因素分析［J］.現代腫瘤醫學，2008，16(8):1336-1338.

［3］楊一昆，普紹平，高文桂.順鉑的應用及鉑族金屬抗癌藥的研究進展［J］.中華腫瘤雜志，1999，8:797.

［4］張新忠，吳畏.國產奈達鉑為主化療方案在放療增敏中的作用初探［J］.中國實用醫藥，2007，2(8):11-12.

［5］馮志剛，郭建文.三維適形放療聯合奈達鉑與5FU方案治療進展期食道癌療效分析［J］.實用腫瘤學雜志，2009，23(6):545-547.

［6］劉永新.奈達鉑和替加氟聯合后程加速超分割同步放化療治療食道癌療效觀察［J］.泰山醫學院學報，2009，30(18):55-56.

［7］SASAOKA M，FUWA N，MATSUMOTO A，et al.Alternating chemotherapy for oropharyngeal cancer［J］.Gan To Kagaku Ryoho，2000，27(14):2217-2221.

［8］KANZAWA F，KOIZUMI F，KOH Y，et al.In vitro synergisdc interactions between the cisplatin analogue nedaplatin and the DNA topoisomerase I inhibitor irinotecan and the mechanism of this interaction［J］.Clinic Cancer Res，2001，7(1):202-209.

［9］葛乃建，李蘇宜.食管癌內科治療研究新進展［J］.東南大學學報:醫學版，2007，26(3):237-240.

［10］葛乃建，李蘇宜.食管癌同步化放療臨床研究進展［J］.現代醫學，2007，35(4):336-338.

［11］WONG R，MALTHANER R.Combined chemotherapy and radiotherapy(without surgery)compared with radiotherapy alone in localized carcinoma of the esophagus［J］.Cochrane Database Syst Rev，2006，25(1):23-28.

［12］藍玉宏，潘秀花，魏崴.同期放化療、單純放療治療不能手術的食管癌的療效比較［J］.中國現代藥物應用，2009，3(14):3.

［13］戴兵.DF化療方案聯合熱療在中晚期食管癌中的應用［J］.數理醫藥學雜志，2006，19(2):200-201.

［14］侯秉森，李鼎九，張景偉，等.食管癌熱療、放療、化療三聯治療的前瞻性研究［J］.中華放射腫瘤學雜志，1997，6(4):212-214.

［15］童乾綱，鄭家平，葉強，等.腔內熱療配合放化療治療中晚期食管癌［J］.世界腫瘤雜志，2004，3(1):84-87.

［16］米登海，李征，楊克虎，等.熱化放三聯療法治療食管癌的Meta分析［J］.實用腫瘤雜志，2013，28(1):28-35.

［17］毛利峰，趙喜燕，李可夫，等.體外高頻熱療在晚期食管癌治療中的應用［J］.臨床醫學，2011，31(1):49-50.

［18］尤傳文，溫林春，陸錫燕，等.射頻熱療聯合同步放化療治療局部中晚期食管癌效果分析［J］.臨床合理用藥，2011，4(9B):12-14.